156248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-1H-indazol előállítására

156248 nil-, p-toluolszulfanil-, viagy fenilgyöíköt jelent, utóbbi adott esetben helyettesítőként maximum 3-nitro-csaportot vagy legfeljebb 5 halogénatomot is hordozhat. Amennyiben bázist kapunk termiétkiként, kívánt esetben ezt gyó- 5 gyászatilag alkalmazható sóvá alakíthatjuk át. A (II) vagy (III) képletű vegyület reakcióját előnyösen úgy is végezhetjük, ugyancsak a találmány szerinti módon, hogy egyiküket, vagy mindkét reagáló vegyületet magában a 10 reakcióelegyben képezzük, s az „in situ" képződő vegyülettel hajtjuk végre a reakciót. A kiinduló (II), ill. (Ill) képletű vegyületek egy része, nevezetesen a 3-0-észterek, valamint a 3-0-d!enoléterek először általunk előállított, ed- 15 dig le nem írt új vegyületek. A (II) és (III) képletű vegyületek reagáltatását a találmány szerint végrehajthatjuk poláros vagy apoláros oldószerben egyaránt, egyes esetékiben előnyös a reakciót poláros oldószer- 20 ben, 40—140 C° közötti hőmérsékleten végezni. A találmányunk szerinti eljárással a biológiailag hatástalan N-szubsztituált izomertől biztonságosan mentesen, magas hozammal, kémiailag új aminoalkilező reakcióval, technoló- 25 giai szempontból előnyös kivitelezési -módszerrel kapjuk a gyógyásza;tilag értékes, hőesökkentő, analgetikus és gyuliadásgátló hatású terméket. Eljárásunkat az alábbi kiviteli példákon mu- 30 tatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány Szerinti eljárást csupán a közölt példákra korlátoznánk. 1. Visszafolyató hűtővel és keverővel felszerelt 100 ml-es gömblomibilkba 30,2 g (0,1 mól) 35 Hbenzil-3-imetánszulf oniloxi-lH-indazolt (Op.: 52^54 C°), 2,0,6 g (0,2 mól) 3-dimetilamino-propan-1-olt és 6,5 g (0,16 mól) NaNH2

~t, valamint 50 ml vízmentes xiiloit mérünk. Az elegyet keverés közben 5 órán át forraljuk. 40 Lehűtés után a kivált meltánszulfansavnátriumot kiszűrjük. A szűrletből a terméket híg sósavval, több részletben kirázzuk. Az egyesített sósavas rázadékot éterrel kimossuk, majd nátronlúg ol- 45 dattal pH 9—10-re lúgosítjuk. Az elkülönülő olajat több részletben éterrel kirázzuk, az egyesített éteres rázadékot vízzel kimossuk és vízmentes nátrium-szulMton megszárítjuk. Az étert bepároljuk. A visszamaradt l4>enzil-3-(3'- 50 -dimetilamino-propoxiJ-lH-indazol súlya 28,4 8 (92%). A kapott bázist acetonban feloldjuk és sósavas etilalkohollal 2—3 pH-értékre savanyítjuk. Az oldatot lehűtjük, a kivált kristályos 55 terméket szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. így 29,0 g (84%) kristályos sósavas sóhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 157—159 C°. 2. Visszafolyató hűtővel, valamint keverővel ellátott 1 literes gömbiamlbifcba 76 g (0,2 roóil) 60 l-benzil-3^toziloxi-lH-indazolt (Op.: 142—144 C°), 500 ml vízmentes acetont és 8 g nátriumhidridet mérünk. Keverés közben 40 g 3-dimetilamino-propan-1-olt adagolunk az elegyhez és 5 órán keresztül keverés közben forraljuk. 65 Lehűtés után a kivált p-toluolszulfonsav-nátriumot kiszűrjük. A szűrletből az oldószert lepároljuk. Szirupos maradiékot kapunk, 'melyet híg sósavban felveszünk. Az oldatot derítjük, majd nátronlúg-oldattal pH = 9—10-re lúgosítjuk. Az 1--benzil-3-(3'-dimetilamino-ipropoxi-lH-indazol bázis olaj alakjában elkülönül. Éterrel több részletben kirázzuk, az egyesített rázadékot vízzel kimossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az éter bepárlása után 68 g (97%) bázist kapunk, amelyet acetonban felveszünk. Az oldatot sósavas etilalkohollal pH = 2—3-ra savanyítjuk, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg acetonnal mossuk, szárítjuk. Az ily módon kapott 56,5 g (81%) kristályos só olvadáspontja 156—158 C°. 3. Keverővel és csepegtetőtölcséirel ellátott. gömiblombikiba 22,4 g (0,1 mól) l-ibenzil-3-hidroxi-lH-indazolt, 27,9 g (0,1 mól) benzolszulfonsav-(3-dimetilaimino)-propiil-l-észter-klórhidrátot, 600 ml toluolt mérünk, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 100 ml vízben oldott 21,2 g nátriurnfcarbonátot. Ezután annyi oldószert desztillálunk le, (időnként a toluolt utánpótolva) hogy az elegyből a bevitt és keletkezett víz eltávozzék, és a toluol végtérfogata 250 ml legyen. Visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk az elegyet. Lehűlés után szűrjük, és a szűrletet az 1. példa szerint eljárva dolgozzuk fel. A kristályos végtermék súlya 26,9 g (78,2%). Op.: 157-^159 C°. 4. 60 g (0,2 mól) p-toluolsz:ulfonsavas-(3-dimetilamino)-propil-l-észter-klórhidrátot 400 ml vízben feloldunk, majd 100 ml 10%-os nátronlúg oldattal meglúgosítjuk. A levált olajat 3x500 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos rázadékot vízzel kimossuk és vízmentes náitriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer kétharmad részét csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott benzolos oldatot keverővel és visszafolyató hűtővel ellátott 1 literes gömblombikba töltjük, és 50 g (0,2 mól) 1-benzil-3-hidroxi-lH-indazol-nátriumsót adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül forraljuk keverés közben, majd lehűtjük. A kivált p-toluolszulfonsiav-nátri'umot kiszűrjük. A benzolos oldatot az 1. példában írottak szerint dolgozzuk fel. Ily módon 53,0 g (76%) sósavas sót állítunk elő. Op.: 157—15:9 C°. 5. Keverővel, vissziafolyato hűtővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 500 ml-es gömblombikban 4 g (0,02 mól) p-toluolszulfonsavas-nátriumot szuszpendálunk 200 ml xilolhan. A csepegtető-tölcsérbe bekészítünk 100 ml xilolhan oldott 18 g (0,15 mól) 3-dimetilamino-propil-1 -kloridot. Az oldat 1/5-öd részét: becsöpögtetjük a lombikba, és annak tartalmát keverés közben 2 órán keresztül forraljuk. Ezután 24,6 g (0,1 mól) l-ibenzil-3-hidroxi-lH-indazol-nátrium sót adunk hozzá, majd további 5 órán át forrásban tartjuk a reakcióelegyet. Közben óránként a csepegtető tölcsérben levő oldat 1/4—1/4 részét adagoljuk be. Lehűlés 2