156238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású anyagok előállítására

3 156238 4 gon kívül szerves vagy szervetlein, szilárd vagy folyékony, enterális, pl. orális, perkutáns vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő gyógyászati segédanyagokat is tartalmaznak. A gyógyászati készítmények kikészítésénél a hatóanyag- 5 gal nem reagáló anyagok, így például víz, zselatin, gummi arabicum, lalfctóz, keményítő, miagnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin, vagy a gyógyászatban használatos, egyéb ismert segédanyagok hasz- ÍO nálhatók fel. A gyógyászati készítmények kikészítése szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félig-szilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony alakban (pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók) történhet. A készítmények kívánt esetben 15 sterilizálhatok és/vagy további segédanyagokat, mint például tartósító-,, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sokat vagy puffereket is tartalmazhatnák. A készítményekhez egyéb, gyó- 20 gyászatilag önmagukban is hatásos komponensek is adhatók. 1. példa: 3. példa: 25 Az (I) képletű vegyületek orálisan vagy in jekció formájában, például vizes intravénás oldat, mint pl. 0,01%-os vizes oldat lassú intravénás beadása útján adagolhatok. Az intravénás dózis általában 0,01—0,05 mg/kg állat testsúly. A dozírozást a faji és egyéni követelményeknek megfelelően kell megállapítani. Az orá- 30 lis dózis általában 0,2—2,0 mg/kg állat testsúly. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertötjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 35 3 g (II) képletű vegyületet 600 ml acetonitrilben oldunk. A keletkező oldatot atmoszférikus nyomáson Ms térfogatra (kb. 200 ml-ire) párol- 40 juk be. A kapott kristályos maradékot ismét 450 ml aoetonitrilben oldjuk és az oldatot atmoszférikus nyomáson kb. 100 ml-re pároljuk be. Az (la) képletű vegyület kristályosan kiválik. Op.: 205—206 C° bomlás közben (vák.). 45 2. példa: Az 1. példa szerint előállított (la) képletű vegyületből 0,1 g-iot 50 ml forró acetonitrilben 50 oldunk. Feles mennyiségű vizet adunk hozzá és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keletkező oldatot szobahőmérsékleten, vákuumban végrehajtott desztillációval kis térfogatra pároljuk be. Állás közben a 55 (III) képletű vegyület, 188—194 C°-on bomlás közben olvadó (vák.) kristályai válnak ki. 60 Az 1. példa, szerint előállított (la) képletű vegyületből 65 mg-ot szobahőmérsékleten 15 ml n-tbutanolban oldunk. A kapott átlátszó oldatot szolbahőmérsékleten magas vákuumban kis térfogatra pároljuk be és a maradékot 30 ml n- 55 -hexánnal kezeljük. A (IV) képletű vegyület M-válik; op.: 155^175 C° bomlás közben (vák.). 4. példa: Az 1. példa szerint előállított (la) képletű vegyületből 0,2 g-ot 100 ml forró aoetonitrilben oldunk és 5 ml benzilalkioholt adunk hozzá. A keletkező olddatot 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az acetonitrilt szobahőmérsékleten, vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml éterrel kezeljük. Az (VI) képletű vegyület kiválik; op.: 108—109 C°. 5. példa: Az alábbi összetételű tablettákat készítjük el: ll-butoxi-5,10,ll,lla-tetna[hMro--9-hidroxi-8-metil-5-oxo-lH-pirroloj[2,l-c]l[l,4]-ibenzodiazepin-2--akrilamid; ll-benziIoxi-5,10,ll,lla-tetrahidro-9--hidroxi-:8-metil-5-©xo^lHjpirrok>H[2,l-c]i[l,4pbenzodiazepin-2-akrilamid; 5,1 lia-dihidro4)-hidröxi-8^metil-5--oxo-lHHpirrolo-[2,l-e]l[i,4]-lbenzodiazepin-2^akrilaniid, vagy 5,10,11,l;la^tetrahidro-9,lil-dihidroxi-8-imetil-5-oxo-lH-pirrolo-J[ 2,1 -c]i[ 1,4] -lbenzodiazepin-2 -ákrilamid 2,0 mg Laktóz 137,0 mg Gabonakeményítő 50,0 mg Előzselatinált gaibonakemiényítő 8,0 mg Kalciumsztearát 3,0 mg összsúly: 200,0 mg A hatóanyagot, a laktózt, a gaboinakeményítőt és az előzselatinált gabonakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket aprítógépre visszük, majd ismét a keverőbe töltjük és vízzel sűrű pasztává nedvesítjük. A nedves masszát szitáljuk és a nedves granulákat 45 C°-on szárítjuk. A száraz granulákat a keverőben a kalciumisztearáttal alaposan összedolgozzuk. A granulákat 8 mm átmérőjű szabványos drazsémagkészítő bélyegző alkalmazásával 200 mg súlyú tablettákká préseljük. 6. példa: Az alábbi összetételű kapszulákat készítjük el: 11 -butoxi-5,10,11 ,lla-tetralhidro-9-•jhidroxi-8-imetil-5-oxo-lH-pirrolo-[2,l-c]{l,4]-ibenzadiazeipin-2-akriI-amid; 1 l-Jbenziloxi-5,10,11 ,:lla-tetrahidiro-9^hidroxi-8-Jmetil-i5-ioxo-lH-pirrolo-[2,l-c}[l,4]-benzodiiazepin-2-akrilamid; 5,1 la-dihidr o-9-hidroxi-8-metil-^5-oxo-lH-pirrolo-i[2,l-c]i[il,4]-ibenzodiazepin-