156210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrociklohexilamin-származékok előállítására
156210 4 savval vagy híg szervetlen bázissal való hevítésével. c) Egy V általános képletű hidroxieiklohexilamin-szárimazék redukálásával — ebiben a képletben Hal, Rí. és Rj, a fenti jelentésűek —. A reakciót a szokásos módon hajtjuk végre, előnyösen katalitikus redukcióval, mint például hidrogénnel nemesfémkatalizátor, így platina vagy palládium jelenlétében, és célszerűen oldószerben, mint például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránhan vagy dioxánban. A redukciót hidrazinhidrát és Raney-^nikkel keverékével is végezhetjük, előnyösen egy oldószer, mint például metanol jelenlétében. Az V általános képletű vegyületek azonban vassal, cinkkel vagy ónnal és ásványi savval fejlesztett naszcens hidrogénnel is redukálhatok. Végrehajthatjuk továbbá a redukciót minden más olyan eljárással is, amelyeket aromás nitrovegyületeknek aromás aminvegyületekké való átalakítására szokás alkalmazni. d) VI általános képletű hidroxiciklohexilamiddknak a redukálásával — ebben a képletben Hal, Rx és R2 a fenti jelentésűek — szokásos módon koimplex f émhidridek segítségével. A legjobb hozamokat lítiumalumíniumhidriddel kaphatjuk. A redukciót iners vízmentes oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránlban vagy éterben, célszerűen magasabb hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre. A íreakciókeiveréket a szokásos módon dolgozzuk fel. Az a)—d) eljárásokban kiindulási anyagokként használt II—VI általános képletű vegyületek ismeretesek az irodalomból vagy előállíthatók az irodalomból ismert eljárások szerint. így például a II általános képletű hidroxici'klohexilamin-származékoik az ismert nitrobenzil'halogenidokfoól a megfelelő III általános képletű hidroxiciklolhexilamin-TSzánmazékokkal való reagáltaitéssal, majd a nitrocsoport redukálásával állíthatók elő. A III általános képletű hidroxiciklahexilamin^szárrnazékokhoz például a megfelelő ismert aminotfenolok hidrogénezésével, majd a keletkezett cisz-transz-izomer kever ék elválasztásával és adott esetben ezt követő metilezéssel juthatunk. Az o4mdiroxiciklo!hexilaiminok az isimert ciklohexénoxidból készíthetők. A IV általános képletű dJKálaminahalogén^benzilhalogenidok legcélszerűbben az ismert 2-, ill. 4-diacilaminohalogéntoluoloknak bromszukcinimiddel való reakciójával készülnek. Hasonló módon állíthatók elő az V általános képletű hidroxiciklohexilaminok a . megfelelő 2-, ill. 4-nitrohalogéntoluoloknak brómszukcinimiddel való brómozásával, és a keletkezett niitrohalogénbenzilbromidoknak a megfelelő III általános képletű atminnal való reagáltatásával. A VI általános képletű hidroxiciklohexilamidok például a megfelelő aminobenzamidoknak a gyűrűben való halogénezésével készíthetők, ez utóbbiak pedig az irodalomból ismert eljárások alapján állíthatók elő. A kapott I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal ismert módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká, így például az illető savnak alkoholos oldatban a megfelelő bázis egyenértékű menynyiségével való reágáltatása útján. Savként figyelembe jöhetnek például sósav, hidrogénibromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav. ós maleinsav. A savaddíciós sók vízben oldhatók. A gyakorlatban elsősorban a megfelelő savak egy vagy két ekvivalensével alkotott sók kerülnek alkalmazásra. Racamátok keletkezése esetén ezeket adott esetben ismert módon, mint például optikailag aktív savakkal, frakcionált kristályosítással választhatjuk szét' optikailag aktív ellenlábasaikká; ha diaszteneornérek keverékei keletkeznek, ezek adott esetben például kromatográfiai módszerekkel választhatók szét. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik Vannak; különösen a perifériás légzési funkciók befolyásolják, és rendkívül csekély toxicitás mellett lázcsillapító és kiváló köhögéscsillapító hatást mutatnak. A vegyületeknek a kiválasztást fokozó hatása igen gyorsan beáll és jó a nyákoldákópességük. Igen előnyös a vegyületek jó oldhatósága vízben. Az alábbi példákban részletesen magyarázzuk a találmány végrehajtását. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: N-(transz-'p-Hidroxi-i ciklo l hexil)^(2-am i mo-3,5--dibróm-lbenzil)^amin Készül az a) eljárás szerint. 6,5 g N-(tr!anszip-hidroxi-ciklohexil)-(2-amino-benzil)-amint feloldunk 80 ml jégecetben és 20 ml vízben, és keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,6 g brómot. Ezután a reiakciófceveréket még 2 óra hosszat keverjük, majd vízlégszivattyú vákuumában bepároljuk. A maradékot 2 n ammóniában felvesszük, kloroformmal többször extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, ós bepároljuk. A nyers bázist kovasavgélen át kloroformmal és etilacetáttal kroimatogiráfálva megtisztítjuk, és az N-(transz-p^hidroxi-cikloihexil)-(2-aimino-3,5-dibróm-benzil)-amint hidroklorid alakjában etanol és éter elegyéből tömény sósavval kicsapjuk. Etanol és éter elegyéből átkristályosítva 233—234,5°-on olvad bomlás közben. 2. példa: NH(transzHp-Hidroxi~ciklohexil)-N^metil-(2--amino^3,5-dibróm-ibenzil)-amin Készül a b) eljárás szerint. 200 ml széntetraklaridban feloldott 11,3 g 2--diaceitiilamino-3,5-dibróm-4benzilbro:midhoz 2,7 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
