156203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzoil-3-indolil-vajsav-származékok előállítására
156203 4 -indolil-3-alkánfeairbonsavamidot — e képletben R1 , R 2 , R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — közömbös oldószerben salétromossav legalább sztöchiometrikus mennyiségével elbontunk. A (II) általános képletű N-ibenzoil-3-indolil-vajsavszárimazék terc.butilészterét tehát olvadáspontja feletti hőmérsékletre hevítjük vagy valamely közömbös, pl. nempoláros oldószerben, katalizátor, mint valamely arilszulfonsav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében 25 C° és 110 Cr: közötti hőmérsékleten kezelünk, amikoris a megfelelő (I) általános képletű N^benzoil-3--indolil-vajsavszármazékot kapjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik lehetséges kiviteli módja értelmében a (III) általános képletnek megfelelő N-ibenzoil-3-indolil-vajsavszármiazák-benzilésztert fém-, pl. palládium-4katalizátotr jelenlétében, valamely oldószerben, pl. metanolban hidrogénnel kezeljük, amikoris szintén a megfelelő (I) általános képletű N-benzoil-3-indo!il-vajsavszármazékot kapjuk. A találmány szerinti eljárás további lehetséges kiviteli módja esetében a (IV) általános képletű N-Jbenzoil-S-indolil-alifáis^savszármazék-amidot valamely közömbös oldószerben salétromossav sztöchiometrikus mennyiségével kezeljük és így szintén a megfelelő (I) általános képletű N-ibenzoil-3-indolil-vajsavszérmazékhoz jutunk. Ezeket a reakciókat a találmány körébe tartozó vegyületek egy-egy példaképpen kiválasztott képviselője esetében a csatolt rajz szerint (A), (B) és (C)' reakcióegyenletek szemléltetik. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során, a reakció befejeztével a reakcióelegyet — az adott esetben jelenlevő katalizátor kiszűrése után — csökkentett nyomás alatt bepároljuk, vagy vízben oldódó oldószer alkalmazása esetén a reakcióelegyet vízbe öntjük és így a nyers N^benzoil-3-indolilJvajsav-származékot kristályos vagy olajszerű alakban kapjuk;'e terimék további tisztítása önmagában ismert módon, pl. átkristályosítás útján történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új, (I) általános képletű 3-indolil-vajsav-származékok általában nemcsak kitűnő gyulladásgátló hatású szerek, hanem legtöbbjük rendkívül csekély toxikusságú is. Így pl. a farmakológiai kísérleti eredményeink szerint az olyan vegyületek, mint a y-i[l-(p-klór! benzoil)-2-ímetil-5-metoxi-3-indolil]-Jvajsav, y4! l-(p^klórbenzoil)-2,5-dimetil-3-indolil]-vajsav, y^[l-(p-metil! benzoil)-2-metil-5 j metoxi-3-indolil]-svajsav nagyfokú gyulladásgátló hatékonyság mellett igen kis toxikusságot mutatnak és így terápiás arányuk rendkívül nagy, az ismert elsőrangú gyulladásgátló gyógyszerekhez viszonyítva. E kísérleti eredményeinket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: 50 Terápiás Hatás: ED50 LD 50 arány mg/kg mg/kg LD50 / ED50 Vegyület: 320 600 1,9 Fenilbutazon y-![!l-(p-klórbenzioil)-2,5-dimetil-3-indolil]-10 -vajsav 120 >1500 >12,5 y-[l-'(p^metil]benzoil)^2-<metil-5 -met oxi-3-indolil]-vajsav 230 >1500 > 6,5 15 Megjegyzés: EDS0 : 50%-os gátló adag patkányon, orális beadás esetén, a hátsó lábon carrageenininjekcióval kiváltott ödémával szemben. LD50 : 50%-os letalis adag, egéren, orális be-20 adás esetén, egy héten belül bekövetkező elhullásra számítva. A fent említetteken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek, y-25 -{l-(p-klónbenzoil)-2,5-dimetil-3-indolilpvajsav és yj[l-(p-metilbenzoil)-2jmetil-5nmetoxi-3-indolil]-vajsav patkányon orális beadás esetén még 1000 mg/kg adagban sem okoznak semmilyen toxikus tünetet és rendkívül csekély toxikussá-30 gúnak bizonyulnak. Ezekben az esetekben a patkányok ürülékében vérnyomok nem voltak kimutathatók. A találmány szerint előállított új vegyületek hatása lényegesen nagyabb, mint a fenilbutazoné, oxifenbutazoné és hasonló szár-35 mazékoké és terápiás arányuk sokkal nagyabb, mint ezeké a jól ismert és kiválónak tartott gyulladásgátló szereké. Mindezek a tulajdonságok egyértelműen bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gya-40 korlati szempontból rendkívül értékes gyógyszerek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemlélte-45 tik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 40 ml benzolhoz 5,0 g yH[l-(ip-klórbenzoil)-2-^metil-5Jmetoxi-3-indolil]-vajsav-terc,butilésztert adunk. Az elegyhez 1,5 g p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt for-55 raljuk. Löhűlés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a kapott olajszerű maradékot aceton és víz elegyével kezeljük. Ily módon y-[l-(p^klórbenzoil)-60 -2-imetil-5-imetoxi-3-indolil] -vajsavat kapunk, amely 128—130 C°-on olvad. Mikroelemzési adatok: számított értékek: C 65,37%, H 5,22%, N 3,62%; 65 talált értékek: C 64,94%, H 5,21%, N 3,48%. 2
