156125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidin-származékok előállítására
3 156125 4 reagáltatunk, e képletben RÍ és R2 szubsztituensek jelentése változatlan. Célszerűen szerves oldószerben, az oldat forráspontja körüli hőmérsékleten dolgozunk. Az amint adhatjuk ekvimoláris arányban, de egyes esetekben az amin kis feleslegével hajtjuk végre a reakciót. Általában előnyös, ha alacsony, —5 és 150 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a kondenzációt; másrészt az N^(i5-nitro-2-tiaZ'olil)-N'-,szübsztituált-formamidinek szintézisénél eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletű Nnszubsztituált formimino-étert valamely (IV) általános képletű — a képletben Rx jelentése változatlan — amino-tiazol-származókkal reagáltatjuk és a kapott, (la) általános képletnek megfelelő formamidin-származékot, amelyben R2 ez esetben hidrogént jelent, alacsony hőmérsékleten nitrátjuk, előnyösen ecetsavanhidridben reagáltatva a komponenseket. Tapasztalataink szerint a füstölgő salétromsav (fis = l,i5i2) alkalmazása ugyancsak előnyös. A nitro-vegyiületek izolálása ismert módon, jégre öntést követő szűréssel — esetleg közben a pH 6,6—;7-re történő beállításával — történhet. Az így kapott (la), vagy (Db) képletű terméket valamely ásványi, vagy szerves savval gyógyászatilag" alkalmazható sóvá alakíthatjuk. Kedvező tulajdonságokat mutatott néhány quaterner ammónium-vegyület vizsgálata is. Ez utóbbiak előállítását (la) és/vagy (Ib) általános képletű formamidineíkből alacsonyabb szénatomszámú alkil-halogenidekkel végezzük. A kapott (la), ill. (Ib) képletű tiazolil- ill. tiazoilmil-forimamidint, vagy sóját önmagában vagy más biológiailag hatásos vagy/és hatásfokozásra alkalmas szerrel/szerekkel együtt a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, és segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakíthatjuk át. A találmány szerinti módon előállított vegyületek határozott baktericid, ill. fungicid hatást mutattak, s ezen túlmenően az elvégzett vizsgálatok szerint igen jó anthelminthikus hatással is rendelkeznek. Különösen jó eredményeket értünk el a Candida pulcherrima, C. uticherima, C. utilis, Proteus vulgaris mikroorganizmus-törzseken végzett teszteléseknél, valamint a Tufoifex rivularium és Enohytraeus albidus gyűrűsféreg-féleségeken végzett kísérleteknél, ahol a legkisebb gátló koncentráció-értékek sok esetben elérik ill. felülmúlják számos jelenleg használatos gyógyszerkészítmény hatását. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány szerinti eljárást csupán a közölt példákra korlátoznánk. .1. 150 g (1 mól) N-(4^pMdíil)nformimin©etil,5 étert feloldunk 500 ml benzolban és hozzáadunk 100 g (1 mól) 2-aminotiazolt. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt néhány órán keresztül forraljuk. Lehűtve a kiváló NH(4-piridil)-N'H(2-tiazolil)-formamid:int szűrjük. Op.: 139—141 C°. 10 2. 18í5,,2 g (1 mól) N-(/?-naftil)-formiminometilétert és 100 g (1 mól) á^aminotiazolt visszafolyató hűtő alatt melegítünk 3 órán át 500 ml abszolút tokióiban, majd a kapott oldatot bepárolva nyerjük az N-(/?-naftil)-N'-(2-tiazolil)-for-15 mamidint. Op.: 132—,135 C°. 3. 14,9 g (0,1 mól) N-fenil-formimino-etilétert és 11,4 g ,(0,1 mól) 2-amino~4-metil-tiazolt 130' C° hőmérsékletű fürdőben melegítünk, míg a reakcióban keletkező elméleti mennyiségű etanol ki 50 nem desztillál a rendszerből. Ekkor 50 C°-ra lehűtve a reakcióelegyet, n-hexánt adunk hozzá keverés közben és tovább hűtjük +5 C°-ig. Néhány órai keverés után szűrjük a kristályos N-fenil-N'-i(4-met:il-2-tiazolil)-foirma'midint. Op.: 25 ll:9—il.20 C°. 4. 91,5 g (0,5 mól) N-(m-,klórf.enil)-formimino-etilétert és 51 g (0,51 mól) 2-aminotiazolt reagáltatunk 120 C°-os hőmérsékleten, majd a keletkező etanol kidesztillálását követően keve-20 rés köziben sósavas etanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez. 1/2 órai 5 C°-os keverés után a kapott N-(m-klóirfenll)-N'-,(2-j tiaziolil)-formamidin-dihidrokloridot szűrjük. Op.: 288—290 C°. 5. 9,75 g (0,015 mól) N-(5-nitro-2-piridil)-fo>r-25 miminoetiléter és 7,25 g (0,05 mól) 2-amino-5--nitrotiazol elegyét 150 ml tokióiban néhány órán át forraljuk, majd lehűtve szűrjük a kikristályosodó N-(5-nitro-2-piridil) -N'->(5Hnitro-2--tiazolil)-forma:midint. Op.: 153—15,5 C°. 40 6. Az 1. példa alapján előállított 20,4 g (0,1 mól) NH(3-piridil)-JN'->(2-tiazolil)-foirmamidin:t feloldjuk 100 ml ecetsavanhidrodiben, majd 20 g (0,317 mól) koncentrált salétromsavat csepegtetünk az elegyhez (—15) — (—2) C0 -on, végül 3 45 órán át (—2) C°-on tartjuk az elegy hőmérsékletét. Jégre öntjük, éterrel extraháljuk, majd szárítás és oldóiszermentesítés után kapjuk az ,N-!(3-pÍ!ridil)-N'-í(i5-nitro-2^tiazolil)-fo:rma!midint. Op.: 310 C°. 50 7. A 3. példa alapján előállított 25,33 g (0,1 mól) N-(/?-naftil)-N'-(2-tiaz:olil)^f:ormamidint 120 ml ecetsavanhidridben 6,3 g (0,1 mól) koncentrált salétromsavval nitrálunlk (—5) C°-on, majd a reakcióelegyet a 6. példában leírt módon dol-55 gozzuk fel. A termék N-(/J-naftil)-íN'-(5-nitro-2--tiazolil)-form.amidin, amelynek olvadáspontja: tetrahidro'-fiuránból történő kristályosítás után 214^215 C°. 60 8. 10,21 g (0,1 mól) 2-aminotiazolin és 1:9,9 g (0,1 mól) N-j (a-naftil)-formiminoet;iléter elegyét 150 ml tokióiban reagáltatjuk 30—40 C°-on. Az oldószer ledesztillálásia után kapjuk az N-(a-naftil)-N'-(2-tiazolinil)-formamidint, amely né-65 hány kristályosítás után 194—(195 C°-on olvad. 2
