156123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,8 natiridin származékok előállítására
156123 amely kitűnő antibakteriiális aktivitást mutat gram negatív baktériumokkal szemben. Az 1. táblázatban bemutatott értékek a vegyületek minimális inhibitor koncentrációját (/xg/ml) képviselik. Ezeket a vizsgálatokat úgy végeztük, hogy a táblázatiban felsorolt mikroorganizmusokat 37 C°-on, 48 órán át tenyésztettük szervetlen sókból, szintetizált vitaminokiból és természetes anyagokból, így peptonból, kazein lebontásából kapott aminosavakból készített fél-szintetikus táptalajon, vagy Mueller—Hiinton-táptalajon. 1. táblázat Minimális inhibitor koncentráció d^g/ml) Organizmus A B C D 1. Escherichia coli: Olli 2. Shigella dysenteriae: Hanabusa 3. Salmonella Typhi: H 901 4. Staphylococcus aureus: Terajima 5. Diploeoocus pneumoniae: DP—1 6. ErySiipelothiri rh«papatihiae: Cihiran 7. Corynefoacterium diphteriae A: B: D: nalidixinsav. l-etil-l,4-dihidroJ7-i,[l 2-l(5HniitroJ2-furil)-vinil]J4-oxoJl,i8-nia:f!tiiridinH3 j ka;rlbonsav. 1 -karboximetil-l ,4-idihidro J7-i[2-(5-nitro-;2--furil)-vmil]-4-oxo^l,8-maftiridin-<3-karbonsav. l-j(2-dietilaminoetil)-l,4-idÍ!hid;ro-7-p2-i(ö-nitro-2-furil) -vin.il] -4-oxo-l ,i8-naftiridtin-3 -karbonsav. l-aBil-l,4-dihidro-7-[i2-i(!5-nitro-i2-,furil)-vi;nil]-4-OXO-41,8-naf tiridln-3HkaiiHbonsav. A találmány szerinti eljárással nyert új vegyületek antibakteriális aktivitását kissé csökkenti a szérum albumin, dezoxikólsav, májvagy vese-homogenizátum. Továbbá a találmány szerinti módon előállított vegyületek toxicitását az alábbiak szerint vizsgáltuk. Amikor a vegyületeket orálisan adagoltuk gumi aráibdkum 5%-os vizes oldatával készített szuszpenzióként, mindegyik állat életben maradt még 1 g/kg adagolás esetén is. A hemolitifcus hatást patkányok vérsejtjein vizsgáltuk, de a vegyületek 10~6 g/ml vagy liO-4 g/ml koncentrációja esetén nem figyeltünk meg hemolitiikus hatást. A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenrtebb leírt 1-szubsztitiuárt 'l^Hdihidro-V-^-ÍS-nitro-2-furil)-vinil]-4-oxo-l,í8-naftiriÍ!din-3-ka;rbonsavak sói is. Előállításuk úgy történik, hogy valamely I általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, így rövidszénláncú alkoholban, dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, etilénglikolban és hasonló oldószerben vagy azok keverékében megfelelő .alkálifémkarbonáttal kezelünk, és ily módon a naftiridin-gyűrű 3-kiarboxil-ícsopoirtjában egy hidrogénatomot alkálifémmel helyettesítünk. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben RÍ jelentése karboxi-rövidszénláncú-alkil-gyök, megfelelő alkálifémhidroxidokkal, így pl. nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal való kezeléskor alkálifémsókat képeznek, míg egyéb I általános képletű vegyületek metiljodiddal kezelve kvaterner 25 30 35 40 45 50 55 60 3,2 <1,6 <31,6 <1,B <1,6 1,6 <1,6 <1,6 <1J6 <1,6 1,6 <1,6 <1,6 <l,fi <1,6 25 <1,6 <1,6 <!,6 <1,6 100 <1,!6 <l,ß <1,Í6 <1,6 50 <1,<6 <l,í6 <1,6 <1,6 100 <1,6 <1,!6 <l,ß <1,6 ammóniumsót és megfelelő savakkal, így pl. sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsawal, metánszulfónsawal, dimetilkénsavval, metiljodiddial, ciklohexilsziulfaminsavval, oxálsawal, borostyánkősavval és hasonlóval kezelve savaddíciós sókat képeznek. Bár előnyösebbek az említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, a találmány oltalmi körébe tartoznak az összes alkálifémsók és az összes savaddíciós sóik is. Valamennyi só felhasználható a szabad bázis vagy a szabad sav előállítására még abban az esetben is, amikor az illető sót önmagában csupán közbenső termékként kívánjuk előállítani, mint pl. amikor a sót csupán tisztítás vagy azonosítás céljából állítjuk elő, vagy amikor közbenső termékként használjuk gyógyászatilag felhasználható só előállítására ioncserélő eljárással. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példáikat adjuk meg. 1, példa: 20 ml ecetsav és 20 ml eoetsavanhidrid elegyéhez 4,2 g 4-hidroxi-7-metil-l,8Hna.ftmdin-3--etilkarboxilátot és 3,1 g 5-nitrofurfurolt adtunk, és az elegyet 1 órán át 110 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten melegítettük. A kiindulási anyagok 10—20 perc alatt feloldódtak, és sárga kristályok különültek el. A kristályokat még melegen szűréssel összegyűjtöttük, meleg ecetsavval, majd éterrel mostuk és szárítottuk. Így 5,0 g 4Hhidroxi-7^|i2H(i5^nitro-2-furil)-vinil]-l,8-nafti:ridin-3-etilkarboxilátot nyertünk, amely 280 C° felett olvadt. (Hozam: 77,8%). Elemzési eredmények: C17 H 13 N 3 0 6 -ra vonatkoztatva : számított: C 57,4©%, H 3,i69%, N 11,83%; talált: C 56,08%, H 4,05%,, N 11,71%. 3 ml konc. sósav és 27 ml 90%-os ecetsav 65 elegyéhez 1,8 g előzőek szerinti nyert 4-hidroxi-3
