156054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok előállítására
3 156054 4 -alhloxi-7-benziloxi-4-hidroxikinolin-3-ikarboxilát, etil-7-benziloxi-6-(2-metilalliloxi)-4-hidroxikinohn-3-kaíboxilát, metil-6-alliloxi-7-benziloxi-4-hidroxikinolin-3-karboxilát, metil-6-alliloxi-7--n-dodeciloxi-4-hidroxikinolin-3-karboxilát, metil-6^alliloxi-7/ ö'-fienoxietoxi-4-hidroxikinolin--3^karboxilát, metil-6^alliloxi-7-(2J 4-diklórbenziloxi)-4-hidroxikmolin-3-karboxilát, metil-6-allil-oxi-7, /?-(p-metilfenoxi)-etoxi-4-hidroxikinolin-3--k.arboxi.lat, metil-6-alliloxi-7-n-oktiloxi~4-hidroxikino] in-3-karboxilát, metil-S-allil oxi-7!/?-etoxietoxi-4-hidroxikinolin-3-karboxilát, metil-6-allil-oxi-7, /?-(p-m!etoxifenoxi)-etoxi-4-hidroxikinolin-3-karboxilát vagy etil-6-alliloxi-7j3-fenoxietoxi-4-thidroxikmoIin-3-karboxilát; a fentiek közül az első négy és a hatodik vegyület rendelkezik a legelőnyösebb tulajdonságokkal. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű kinolin-származékok valamely (II) általános képletű anil (mely képletben R1, R 2 és R 3 jelentése a fent .megadott) ciklizációjávai állíthatók elő oly módon, hogy az anilt valamely foszforoxihalogeniddel (pl. foszforoxikloriddal) hozzuk reakcióba, majd szükség esetén az ily módon képződő 4-helyettesített kinolin-származékot hidrolizáljuk. Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű kinolin-származékok oly módon is előállíthatók, hogy valamely (III) általános képletű savat (ahol R2 és R 3 jelentése a fent megadott) valamely R^H általános képletű alkohollal (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) észt erezünk. Az észterezést célszerűen a szokásos módon végezhetjük el pl. oly módon, hogy az R4 OH képletű alkoholt a (III) képletű savval ásványi sav katalizátor (pl. kénsav vagy sósav) jelenlétében reagáltatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az RlOVL képletű alkoholt a (III) képletű sav valamely aktivált származékával (pl. savnál ogeniddel, mint a savkloriddal) hozzuk reakcióba. A kiindulási anyagként felhasznált (III) képletű savak a megfelelő, (I) általános képletű észterek hidrolízisével állíthatók elő (mely képletben R1, R 2 és R 3 jelentése a fent megadott). A hidrolízist savas közegben (pl. valamely szervetlen sav, mint sósav jelenlétében) vagy bázikus körülmények között (pl. valamely szervetlen bázis, pl. valamely alkálifémhidroxid mint nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében) végezhetjük el. A hidrolízist előnyösen oldószer vagy hígítószer (pl. etanol, víz vagy aceton) jelenlétében hajthatjuk végre. Az átalakulás melegítéssel gyorsítható vagy tehető teljessé. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható kinolin-származékok — mint már közöltük — értékes anti-coccidiális tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek különösen az Eimeria brunetti bélben előforduló fajtái ellen hatékonyak és néhány származék az E. tenella és E. necatrix vastagbélben előfordu'ó ffn+ái ellen hatásos. Az (I) képletű vegyületek állatgyógyászati készítmények, pl. koncentrált takarmány-premixek vagy gyógyszertartalmú takarmányok hatóanyagaként a baromfi és más háziállatok coccidiosisának profilaktikus kezelésére használhatók fel. 5 Találmányunk tárgya továbbá állatgyógyászati készítmények, melyek legalább egy (I) képletű kinolin-származékot és nem-toxikus hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaznak. Az állatgyógyászati készítményeket pl. kon-10 centrált takarmány premixek formájában készíthetjük ki, melyekben a hatóanyagot inert hígítóanyaggal (pl. kaolin, talkum, kalciumkarbonát, fullerföld, attapulgus agyag vagy őrölt osztrigahéj) vagy hígítóanyagként vala-15 mely takarmánnyal (pl. őrölt gabona, gabonapogácsa, búzaderce, vagy gabonaszárliszt) keverjük össze. A premixet felhasználás előtt valamely állati takarmánnyal tovább hígítjuk és így baromfi vagy más háziállatok által közvet-20 lenül feletethető gyógyszertartalmú takarmányt készítünk. A baromfi által közvetlenül fogyasztható gyógyszertartalmú takarmányok kb. 0,0001—0,1 súly°/0 , különösen előnyösen 0,0005— 0,005 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A kon-25 oentrált premixek előnyösen kb. 0,1—25 súly% hatóanyagot, különösen előnyösen 0,2—5 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A találmányunk szerinti készítmények ezenkívül e;gy vagy több olyan vegyületet is tartal-30 mázhatnak, melyek állatgyógyászatban történő felhasználása ismert (pl. coccidiosztatikumok, anthelmintikumok, növekedésserkentők, antibakteriális anyagok vagy trankvillánsok). 35 Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő mennyiségek súly részekben értendők. 40 1. példa: 42,5 rész dietil-3-benziloxi-4-alliloxi-anilinometilénmalonát és 230 rész forszforoxiklorid elegyét 100 C°-on 3,5 órán át forraljuk. A 45 fosziforoxiklorid feleslegének nagyrészét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot jeget tartalmazó tömény ammónia-oldatba öntjük. A kapott féligszilárd anyagot leszűrjük és benzol-aceton elegyből kristályosítjuk. A ka-50 pott etil-4-klór-6Halliloxi-7-benziloxi-kinolin-3--karboxilát 173—174 C°-on olvad. 5 rész klór-vegyület, 160 rész absz. etanol és 2,36 rész tömény sósav elegyét 7,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az 55 elegyet egy éjjelen át hűlni hagyjuk. A kapott szilárd terméket leszűrjük és dimetilformamidból kristályosítjuk. Az ily módon nyert etil-6--alliloxi-7-benziloxi-4-hidroxi-k:inolin-3-karboxilát 248—249 C°-on olvad. 60 A dietil-3-benziloxi-4-alliloxÍHanilinometilénmalonát a következőképpen állítható elő: 29,0 rész 3-benziloxi-4-alliloxianilin-hidrokloridot feles mennyiségű 2 n amimóniumhidroxiddal kezelünk és az elegyet éterrel extra-65 báljuk. Az éteres extraktokat szárítjuk, szűro
