156050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidok előállítására
7 hatnak. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin,, gumi arabicum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin és hasonlók alkíalmazhatók. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula); félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezihetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- nedvesítő- vagy emulgeálótszerak, pufferek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók) és/vagy egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A progesztatív aktivitású vegyületek [azaz az (VI) és (VIII) képletű vegyületek] vagy a gyulladásgátló hatású vegyületek [azaz a (IX) képletű vegyületek] a belsődleges felhasználáson kívül lokálisan is alkalmazhatók, pl. kenőcsök formájáiban. Az endokrin aktivitású (I)—{IX) és (XIV) képletű, illetve részképletű vegyületek takarmányadalékként is felhasználhatók és e óéiból szokásos takarmányokhoz vagy takarmánypremixekhez adhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható, endokrin hatású vegyületek adagolása az egyes esetek követelményeinek megfelelően változhat. A progesztatív hatású vegyületeket [a (VI) és (VIII) képletű vegyületek] belsődlegesen kb. 0,005 mg/kg — kb. 0,il5 mg/kg napi dózisban adagolhatjuk. Az androgen és anabolikus hatású vegyületek [azaz a (VII) és (XIV) képletű vegyületek] előnyös napi dózisa belsődleges adagolás esetén kb. 0,(1(5 mg/kg — kb. 1,15 mg/kg. A gyulladásgátló és timolitikus hatású vegyületek [azaz a (IX) képletű vegyületek] napi dózisa belsődleges adagolás mellett kb. 0,-0015 mg/kg — kb. 0,3 mg/kg lehet. Eljárásunk további részleteit a példáikban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°^ba;n értendők. A nem ismert kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 1. példa: 2,08 g 17a-acetoxi^6-klÓ!r-pregna-4,i6-dién-3,2!0--dion, 20 ml dimetilformaimid és 10 ml éter 0 C°-ra hűtött oldatához 5,3í9 ml I,i0il5 mólos, propionsavban készített klór oldatot adunk. Az elegyet 12 órán át 0 C°-on állni hagyjuk, majd ismét 0,3 ml klór-oldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután 0 C°-on 2 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és a képződő elegyet éternraetilénklorid eleggyel (2,5 : 1) háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket egyszer 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és egyszer konyhasó oldattal mossuk. A rétegeket összeöntjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó olajat etilaoetáttal eldöirzsöljük. Nyers 17ia^acetoxi-4,i6-diklór-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, mely további, kloroform-etilaoetát elegyből történő kristályosítás után 237—239,5 8 C°-on olvad (színtelen kristályok), (a)25 o = = +1315°, (e=l,03, kloroformban). A fent isimertetett klórozási eljárás segítségével 5 a) 2il^acetoxi-lili/ g,17!a-dihid!roxi-6^klór-pregna-4,6-dién-3,2i0-dionból 21-acetoxi-l!l/3,117ia-dihid'roxi-4,!6-d1 iklór^regna-4,6-dién-3,:20-diont; b) 2!l-acetoxi-lil^i,il7a-<iihidroxi-6,9a-.difluor-l'6a-metil-pregna~4,6-dién-3,20-dionból 21-acet-10 oxi-ia^,17a^dihidroxi-4-klór-6,9a-difluoir-li6ix-metil-pregna-4,6-dién-3,20-diont; c) 6-fluor-ll/?,17, ,a,2il-trihidroxi-pregna-l,4,6-trién-a^O-diomból 4-klór^6-fluoir-,ll^,:17ia,21-trihidróxi-pregna-d^ö-tóén^SO-diont; 15 d) 6-iklór-l líl^,;i7a,2il-trihidri0xi-pregna-l,4,6-trién-3,20-dionból 4,i6-diklór-lil/?,17a,21-trihidroxi-pr egna-1,4,6~trién-3,20'-diont készítünk. 2. példa: 20 l,lí6 g 6-kló'r-17a-acetoxi-pregnia-4,)6-diién^3,20--dion 10 ml alkoholmentes kloroformmal képezett, 0 C°'-.ra hűtött oldatához 0 C°-on gyorsan 3.4 ml 0,8íl7 mólos, száraz széntetrakloridiban 25 készített klór-oldatot adunk. Az oldatot 16 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml heptannal elegyítjük, majd az oldószert vákuumban isimét ledeszitilláljuk. A fenti műveletet még£0 egyszer megismételjük. A maradékot 4 ml száraz piridinnel elegyítjük és az oldatot 5 pereen át gőzfürdőn melegítjük. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk (miközben a reakcióelegyből a piridin-hidroklorid ki-35 kristályosodik). A piridines oldathoz 50 ml kloroformot adunk, majd 2X50 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes réteget 25 ml éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban le-40 desztilláljuk. A maradékhoz 2í5 ml heptánt adunk, vákuumban ledesztilláljuk és a műveletet megismételjük. Az ily módon nyert 4,i6--diklór-17ia-acetoxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion metilénklorid/etilaeetát elegyből történő kétszeri 45 átkrisitályosítása után 241—248 C°-on olvadó terméket kapunk. 3. példa: 50 6-klór-17a,2íl-di!hidiroxi-pregna-4,:6-dién-3,lI l,20--trÍQn-21-a,cetát, 116 ml száraz dimetilformamid és 10 ml éter —2 C°-ra hűtött oldatához 4,0 ml 1.05 mólos, propionsaivban készített klór-oldatot adunk. A reaikcióelegyet —2 C°-on 10 órán át, 55 majd szobahőmérsékleten 5 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os nátriumihidrqgénikiarbonát oldattal kétszer és konyhasó oldattal egyszer mossuk. Az oldatot 60 nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid/éter elegyből történő háromszori átkristályosítása után 257,5—259,5 C°-on olvadó é^-diklór-il^ayai-dihidroxi-pregna-4,:6-dién-3,l(l ,20-trion-21-acetátot kapunk. 65 (a)25 D = +398,4°, (c = 0,51, kloroformban). 4
