156050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidok előállítására
156050 10 4. példa: 10 15 20 25 SO 0,60 g 17/?^cetoxi^6-klórJl7!a-metil^androszta-4,i6-dién-3,il;l-dion, 6 ml dimetilformamid és 3 ml éter 0 C°-ra hűtött oldatához 2,0 ml 0,98 mólos, propionsavban készített klór-oldatot adunk. A reakcióelegyet lí2 órán át 0 C°-on állni hagyjuk, majd 1010 ml Vízzel hígítjuk és a képződő elegyet éter/metilénklorid eleggyel háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket 5'%-os nátriumlhidragénikarboniát oldattal egyszer és konylhasó oldattal egyszer mossuk. Az egyesített szerves rétegeket nátriumszulfiát fielett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A viszszamaradó olajat éter/hexán eleggyel eldörzsöljük, majd a kapott nyers li7í/?-aoetoxi-4,6-diklór-17ia-metil-andiroszta-4,i6-dién-3,!ll-diont metilénklorid/éter elegyből átkristályosítjuk. 2i09—,211 C°-on olvadó színtelen kristályokat kapunk, (a)25D =-f-341,'5 0 , (0=10,15123, kloroformban). A fent ismertetett klórozási eljárással a) 17/?-acietoxi-!6-klóir-ll7ia^m!etil-androszta-4,'6--diién-4-onból 17: /?-iaioetoxi-4,i6-d l iklór-17a-metil-a!ndiroszta-4,i6-d!Íén-3-ont; b) 6jklór-117/?-hidroxi-;17a-metil-androszta-4,6--dién-S^ll-dionból 4,i6-difclÓ!r-17/?~hidiroxi-17a-me| til-a í nriroszta-4y6-diién-3, l'l -diont; e) il7a-etinil-l 6-iklórJ17;/?-hid l roxi-il!9-nor-andiroiszta-4,i6-dién-3-on!ból li7ia-etinil-4,l 6-díiklór-17 / ö-hidroxÍHl!9-nor-androszta-4,;6-dién-3-<>nt; és d) l;7/SHacetoxi-Hl7ia-metil^6-klór-1.9-nor-androszta-4,i6-d!ién-Ö-omból 17/?Jaoetoxi-17!a-metil-4,ß^iklór-10-nor-and!roszta-4,l6-dién^3-ont állítunk elő. 35 A kiindulási anyagként felhasznált 17/?-acetoxi-!6-klór-l!7;aHmetil-androszt-j 4,!6-'dién-3,!l:l-'dion a következőképpen állítható elő: 215 g 17/?-hidroxi-17!a-metil-androszt-4-én-3,ll- 40 -dión, 1215 ml vízmentes piridin és Ii2l5 ml eoetsavanhidrid oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 1 liter éter/metilénklorid eleggyel (2,)5 :1) hígítjuk. Az oldatot 1 n sósav 45 val kétszer, S^/o-08 nátriumhidrogénkarbonát oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot rövid, szintetikus magnéziumoxid-szilikagéllel 50 (Florisil) töltött oszlopon tisztítjuk és a terméket benzollal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban betöményítjük és a maradékot éter/hexán elegyből kristályosítjuk. A termék 188—190 C°-on olvadó 17/?-aeetoxi-17űHmetil-androszt-4-én-3,ll- 55 -dión; (iCt)25 D = +170°, (c = 1,0, kloroformban). 10,0 g |l)7yS-ac3etoxi-!l7ia-metilHandrosztj 4-én-3,11-dion és 1Ö0 ml vízmentes dioxán oldatán 10 másodpercig gyenge áramban sósavgázt vezetünk át. 6,i95 g 2; 3Hdiklór-!5, l 6-di , ciano-benzokinon 60 és 130 ml vízmentes dioxán oldatán a fentihez hasonló gyenge áramban 10 másodpercig vízmentes sósiavgázt vezetünk keresztül. A két dioxános oldatot összeöntjük és a képződő elegyen 90 másodpercig sósavgázt vezetünk át. A 55 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3ö percen át állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban kb. 50 ml-re betöményítjük, majd 1 liter éter/metilénklorid eleggyel (ä,!5 :1) hígítjuk. A szerves oldatot elválasztjuk, híg (1 n) nátriumhidroxid oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot rövid, szintetikus magnéziumoxid-szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, majd a 17y?-acetoxi-17ia-metil-androszta-J4,i6-d!Íén-3,l l l-'d:iont benzollal és etilacetáttal eluáljuk. Az eluátumokat egyesítjük és bepároljuk. A maradék metilénklorid/éter elegyből történő kristályosítása után l( 8!2í—184 C°-on olvadó 17/?-acetoxi-17a-metil-androszta-4,fi-dién-3,11-diont kapunk. (c=:il,0, kloroformban). 4,7 g 17^ai cetoxi^l7ia-metÍ!l-anid!rioszta-4,!6-d:ién-3,l;l-dion, 940 ml metilénklorid és 2126 ml éter oldatához 125 ml 0,8 mólos éteres monoperf tál-. sav oldatot adunk. A reakcióeliegyet szobahőmérsékleten 41 órán át állni hagyjuk, majd 1,4 1 éterrel hígítjuk. A szerves rétegeiket elválasztjuk, 10%-os szóda oldattal, vízzel és konyhasó oldattal mindegyikkel kétszer mossuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék metilénklorid/éter elegyből történő kristályosítása után nyers 17/?-acetox:i-17a-metil-'6a,7w-epoxi-androszt-4-én^3,ill-diont kapunk. További, metilénklorid/éter elegyből történő kristályosítás után 233,0—237 C0 -on olvadó terméket kapunk, («)25 D = +143°, (c = 0,75 kloroformban). 2.',!34 g 17/ 3-aicetoxi-17«-metil-l 6!a,7a-epoxi-androszt~4-én-3,lJl-dion és MiO ml jégecet oldatán szobahőmérsékleten 10 percig sósavgázt vezetünk át. Az oldatot ezután 3 órán át szojbahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 700 ml hideg vízzel hígítjuk. A reakicióelegyet 2:,5 : 1 arányú éter/metilénklorid eleggyel háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal kétszer, vízzel egyszer és konyhasó oldattal egyszer mossuk. Az egyesített szerves rétegeket nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 30 g szintetikus magnéziumoxid-szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. A terméket benzol/etilacetát eleggyel eluáljuk és a kapott nyers terméket metilénklorid/éter elegyből kristályosítjuk. Az ily módon nyert 17/?-aoetoxi-i6--klór-17«-metil-androszt J 4,i6-dién^3, lll-dion további, éter/hexán elegyből történő kristályosítás után 137,3—41319 C°-on olvad. (a)25 D = +209°, (c = 0,711 kloroformban). 5. példa: 2,0 g 17a-iacetoxi^6-metil-pi regna-4,6-'dién-3,20--dion, 21 ml dimietilformamid és 10,5 ml éter —10 C°-ra hűtött oldatához 5,0 ml 1,!15 mólos, propionsavban készített klór-oldatot adunk. Az elegyet előbb 6 órán át 0 C°-on, majd 14 órán keresztül 20 C°-on állni hagyjuk. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük, majd éter/metilénklorid eleggyel (2i,5 :1) háromszor extriaháljuk. A szer-1
