156050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidok előállítására
5 A (VI) képletű vegyületek kifejezett pnogesztatív aktivitással rendelkeznek. Különösen előnyösek azon (VI) képletű vegyületek, melyekben Rx jelentése klóratom és R 4 jelentése hidrogénatom vagy metilj csoport. Az R 4 szubszti- 5 tuens a- vagy /^-konfigurációjú lehet. Különösen előnyösek az R'3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot tartalmazó vegyületek. A találmányunk tárgyát képező eljárással 10 előállítható vegyületek másik értékes csoportja a (VII) általános képlettel jellemezhető (mely képletben Rí, R7„ X és n jelentése a fent megadott; Yx jelentése metilén-, /J-hidroxi-metilénvagy karbonil-csoport és R12 jelentése hidrogén- 15 atom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport). A (VII) képletű vegyületek androgen és anabolikus hatásúak. Különösen előnyösek az R12 helyén metil- vagy etiljcsoportot tartalmazó vegyületek és ezek közül is az Rj helyén klór- 2 o atomot tartalmazó származékok, melyekben n = = 0. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek további értékes csoportját a (VIII) általános képletű szteroidok képezik (mely kép- 25 létben Rlt R 5 , R 7 és Yj jelentése a fent megadott és R13 jelentése etinil-csoport). A (VIII) képletű vegyületeik progesztatív hatásúak. Különösen előnyösek az Rj helyén klóratomot tartalmazó (VIII) képletű vegyületek. g0 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek további előnyös csoportját a (IX) általános képletű szteroidok képezik (mely képletben R1; R 8 , R9, Rio, R11, X és n jelentése a fent megadott; 7^ jelentése metilén-, /?-hidroxi- 35 -metilén- vagy karbonil-csoport, vagy — amenynyiben R8 klóratomot képvisel — ß-klor-metilénHcsoport, mimellett Z1 metilén-csoportot csak akkor jelenthet, ha R8 jelentése hidrogénatom. A (IX) képletű vegyületek gyulladásgátló és 40 timolitikus hatásúak. Előnyösek azon (IX) képletű vegyületek, melyekben R9 jelentése hidirogénatoim vagy aoetil-csoport és azon származékok, melyekben Zx jelentése karbonil- vagy /?~hidroximetilén-icsoport, továbbá azon vegyü- 45 letek, melyekben R10 jelentése hidrogénatom, a- vagy ß-metil- vagy a-hidroxi-csoport, és azon származékok, melyekben Rj jelentése klóratom. A (X) általános képletű szteroidok (mely kép- 50 létben R14 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkainoil-csoport; R'15 jelentése kis szénatomszámú alkiPcsoport és R16 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom) új vegyületek és az (I) képletű 4,6-disziubsztituált-4,!6-dién-szteroi- 55 dok előállításának közbenső termékei. A (X) képletű vegyületek a (XI) általános képletű vegyületekből (mely képletben Rw és R'15 jelentése a fent megadott) 3-lépéses eljárással állíthatók elő. 60 Az eljárás első lépésében valamely (XI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon dehidrogénezünk, (pl. ä^-dikloir-Syß-diciano-benzofcinon segítségével) és ily módon valamely (XII) általános képletű vegyületet kapunk 65 6 (mely képletben R14 és R' 15 jelentése a fent megadott). A (XII) képletű vegyületet ezután önmagában ismert módon szelektíve oxidáljuk (pl. monoperftálsavval), mikoris valamely (XIII) képletű vegyületet kapunk (mely képletben R14 és R'15 jelentése a fent megadott), A (XIII) képletű vegyületek savas oldatban (pl. ecetsav) hidrogénhalogeniddel történő kezelésekor valamely (X) képletű vegyületet kapunk. E módszer segítségével más (V) képletű kiindulási anyagok is előállíthatók. A (XIV) általános képletű vegyületek (ahol R16 jelentése hidrogénatom vagy aoetil-csoport) egyrészt {I) képletű vegyületekké alakíthatók, másrészt endokrin aktivitással rendelkeznek, Az Ria helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) képletű vegyület anabolikus és androgen hatású, míg az Ri6 helyén acetil-csoportot tartalmazó (XIV) képletű vegyület antiandrogen hatással rendelkezik. Ez utóbbi vegyület az előbbi vegyületté alakítható és a megfelelő 6-kló:r^3-metoxi- 3,,Í5 -di én-szteroidból t-butilkromáto s, mangándioxidos vagy más hasonló oxidálószeres kezeléssel állítható elő. Hasonlóképpen a megfelelő 6-Mór-3-;metoxi^3í,5-diénekből más (V) képletű 6-klóirj4,6-dién-3-on-vegyületek is előállíthatók. A 6-klőr-3-metoxi-3,,!5-<üén-vegyü]etek 6-klór-4-én-3-on-szteroidokból orto-hangyasavas-crimetilészterrel történő kezeléssel állíthatók elő. Az itt leírt eljárások önmagukban ismert módszerekkel végezhetők el. Az R'3 . helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) képletű vegyületek olyan (VI) képletű vegyületekké alakíthatók, melyekben R'3 jelentésié hidroxi-esoport. Eljárhatunk pl. oly módion, hogy valamely, az R'3 helyén hidrogénatomot és Q helyén oxo-csoipoirtot tartalmazó (VI) képletű vegyületet eoetsavanlhidriddel és pesriklórsavval kezelünk, mikoris valamely (XV) általános képletű enol-acetátot kapunk, (mely képletben R1; R2, X és n jelentése a fent megadott). A (XV) képletű enol-acetátok nem-pufferolt perecetsavval történő kezelésekor olyan (VI) képletű vegyületet kapunk, melyben R'3 jelentése hidroxi-esoport. Más eljárás szerint a (XV) képletű vegyületeket pufferolt percetsavval kezeljük, mikoris (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk (mely képletben Rx, R2, X és n jelentése a fent megadott). A (XVI) képletű vegyületek savas vagy lúgos hidrolízise útján olyan (VI) képletű vegyületeket nyerünk, melyekben R'3 jelentése hidroxi-csoport. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek minimális mellékhatásokkal kísért hatás-szelektivitás mellett igen erős endokrin hatással rendelkeznek. A vegyületek [azaz az (I)—<IX) és (XIV) részképletű, illetve képletű vegyületek] a gyógyászatban pl. enterális, perkutáns, vagy parenterális felhasználásra alkalmas készítmények formájában nyerhetnek felhasználást, A készítmények a hatóanyagon kívül gyógyászatilag alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert hordozóanyagokat is tartalmaz-3
