156050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidok előállítására
156050 Előnyösek azon vegyületek, melyekben R3 jelentése klóratom,, fluoratom vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport és különösen előnyösek az Rx helyén klóiratomot, fluoratomot vagy metil-csoportot tartalmazó vegyületek. Ugyan- 5 csak előnyösek azon vegyületek, melyeikben Q jelentése etiléndioxi-Jcsoport vagy különösen oxo-csoport szerepel. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (V) részképletű vegyü- JQ letet (mely képletben Rx és M jelentése a fent megadott) valamely piroitonakceptor jelenlétében vagy annak hozzáadása mellett klórral kezelünk és a 3t-oxo-csopoirto: t kívánt esetben lß-alkiléndioxi-származékká alakítjuk. 15 Protonakceptorként pl. heterociklikus nitrogéntartalmú bázisok i(pl. pikolin vagy piridin); N,N-di-(kis szénatO:mszámú)-,alkil-(kis szénatomszámú) -alkanoilamidbk : (pl. dimetilf ormamid, vagy dimetilacetamid); vagy kis szénatomszámú 20 alkilénoxidok (pl. etilénoxid vagy propilénoxid) nyerhetnek alkalmazást. A protonakeeptor a kiindulási anyagként felhasznált (V) képletű szteroid oldószeréül is szolgálhat. A reakcióelegy előnyösen más oldószereket is tartalmaz. 25 E célra bármely szokásos inert szerves oldószer felhasználható, pl. éterek, mint kis szénatomszámú alkiléterek, pl. etilóter vagy dioxán; kis szénatomszámú alkánkarbonsavak, pl. propionsav vagy ecetsav; klórozott szénhidrogének, pl. so kloroform vagy széntetraklorid. A klór a reákcióelegybe ismert módon, pl. oldat formájában vihető be. E célra különösen kis szénatomszámú alkánkarbonsavakkal, pl- prop ions avval képezett klór-oldatot alkalmazhatunk. A klóro- Í5 zást célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen kb, —40 C° és szobahőmérséklet közötti hőfokon, különösen előnyösen kb. —30 C° és kb. 0' C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ji-kettőskötéssel rendelkező kiindulási 40 anyagok [olyan (V) képletű vegyületek, melyekben M jelentése valamely (II), (III) vagy (IV) részképletű csoport, ahol n = 1] felhasználása esetén célszerűen dimetilformamidban klórozunk. 45 A kiindulási anyagban levő hidroxi-csoportok klórozás után észt érezhetők; másrészről észter-^csoportokat tartalmazó vegyületek is klórozhatok. Az Y vagy Z helyén /?-hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó vegyületek klórozásánál 50 a hidroxi-csoportot klórozás előtt célszerűen megvédjük, pl. a megfelelő ll-/?-aeetoxi-, vagy ll-yö-trifluoraicetoxi-származékká történő acilezés útján. A lil-/J-hidiroxi-csoport a klórozás után szokásos módszerekkel ismét kialakítható. Azon 55 (I), ül. (III) részképletű reakciótermékek, melyekben R5 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport, a megfelelő, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből az adott esetben jelenlevő 3-oxo-csoport ketállá alakítása, 60 majd lítiiumalumíniumhidridies redukció és szükség esetén deketálozás (pl. ásványi savakkal) útján nyerhetők. Az ilyen vegyületeket azonban előnyösen közvetlenül az R5 helyén hidroxi-csoportot tartalmazó (V), ill. (Ill) képletű ve- {55 gyületek kiórozása útján állítjuk elő. A labilis csoportokat a klórozás előtt más módszerekkel is megvédhetjük. A találmányunk tárgyát képező klórozási eljárás egyszerű kivitelezhetősége és az elérhető magas kitermelés annál is figyelemreméltóbb, mivel e-R^fi-dién-S-on-szteroidok (ahol Rx jelentése a fent megadott) szokásos klóro zásával 4-klór-i6-R1 -4,!6-dién-3-on-szte!roidok kielégítő kitermeléssel nem állíthatók elő. A kapott reakeiótermékek 3,3-.al'kiléndioxi-származékokká történő átalakítását (azaz a Q helyén 1,2-alkiléndioxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállítását) a klórozási eljárás mellett szokásos módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a vegyületet savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében valamely l,,;2^alkilénglikollal reagáltatjuk. Etilénglikol felhasználása esetén Q helyén etiléndioxi-csoportöt tartalmazó vegyületeket kapunk. A reakció-termékben levő szabad hidroxi-csoportok további reakciólépésben ismert .módszerekkel észterezhetők. Olyan reakció-termékek mint pl. a 4,i6-'diklór-l!7ia-metilJ l i 7/? : -hidroxi-androszta-4,i6-dién-i3-on továbbá önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő 1 ^-telítetlen származékokká alakíthatók. Azt találtuk, hogy az (I) részképletnek megfelelő szerkezetű szteroidok értékes endokrin tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) és (II) részképletű szerkezeti elemeket egyesítő vegyületek, (melyekben R& jelentése hidroxi-, kis szénaíomszámú alkanoiloxi- vagy kis szénatomszámú alkil-csopo;rt) progesztatív hatásúak. Az (I) és (IV) részképleteknek megfelelő vegyületek gyulladásgátló és timolitikus hatásúak. Az (I) és (III) részképleteknek megfelelő vegyületek (ahol Rs jelentése hidrogénatom és Y jelentése metilén-, jS-hidíroxi-metilén-, ^-klór-metilén- vagy karbonil-csoport) Rg = hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport jelentése esetén androgén/anabolikus hatásúak, míg Rß == etinil-csoport esetén progesztatív hatásúak. Az Y vagy Z helyén a-hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I), (III) vagy (IV) részképletekből álló vegyületek az Y vagy Z helyén kanbonil-esoportot tartalmazó vegyületek előállításának közbenső termiékei. A karbomil-csoport fenti kialakítását önmagukban ismert módszereikkel végezhetjük el. Az R3 helyén hidroxi-csoportot tartalmazó (I) és (II) részképletiekből álló vegyületek észterezhetők. Az R5 helyén kis szénatomszámú alkanoil-csoportot tartalmazó, (I) és (III) részképletekből álló vegyületek a megfelelő, szabad hidiroxi-csoportot tartalmazó' vegyületekké alakíthatók. Az ilyen vegyületek tehát egyúttal közbenső termékek is, A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek különösen előnyös csoportját a (VI) általános képletű szteroidok képezik (mely képletben Eu 0%, R4 , X és n jelentése a fent megadott, és R'3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoiloxi- vagy kis szénatomszámú alkil-csoport.
