156044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

5 oldószerben, pl. etanolban, acetonban, etilaoetátban vagy dimetilformamidban folytatható le. Kívánt esetben valamely savlekötőszer, pl. káliumkarlbonát és/vagy káliumjodid hozzáadásával gyorsíthatjuk a reakcióit. Reakcióképes ész- 5 térként különösen halogénhidirogénsavészterek, mint klorid, bromid vagy jodid, továbbá arilszulfonsavészterek, pl. p-4oluolszulfonsavészterek alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás ötödik lehetséges 10 kiviteli módja értelmében az (I) általános kópletű vegyületeket, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóikat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely •(VIII) általános kópletű 1-helyettesített 4->(2-pnapimil)-izoniipeko- 15 tinsavat — e képletben R^ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel —• önmagában ismert módon rövidszénláncú alkilészterré alakítunk és kívánt esetben ez utóbbit valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós 26 sóvá alakítjuk át Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (VIII) általános képletű karbonsavat egy rövidszénláncú diazoalkánnal, különösen diazometánnal, vagy pedig vízlehasítószer, mint hidrogénklorid, kénsav, p-toluolszulfónsav vagy di- 25 ciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk. Az észterezési eljárás egy másik változata értelmében a (VIII) általános képletű karbonsavat előbb egy reakcióképes funkcionális származékká alakítjuk í0 át, majd ezt reagáltatjuk, adott esetben savlekötőszer jelenlétében, valamely rövidszénláncú alkanollal. így pl. a {VIII) általános képletű karbonsav tionilkloriddal való hevítése útján a megfelelő karbonsavklorid-hidirokloridot kap- 35 juk, amelyből azután egy rövidszénláncú alkanollal való forralás útján képezhetjük a megfelelő rövidszénláncú alkilésziter hi dir okiarid ját. Az észterezési eljárás egy másik változata szerint a (VIII) általános képletű karbonsavat elő- 40 szőr fémsóvá, különösen alkálifém-, ezüst- vagy ólomsóvá alakítjuk, majd ezt egy rövidszénláncú alkarnál reakcióképes észterével, pl. egy rövidszénláncú alkilhalogeniddel, p-toluolszulfonsavalkilészterrel vagy dímetilszütfáttal reagáltat- 45 juk. A reakciót adott esetben valamely szerves oldószerben pl. benzolban, tokióiban, éterben, tetrahidrofuráriban vagy dioxánban folytatjuk le és hevítés útján tehetjük teljessé. A találmány szerinti eljárással kapott (I) ál- 50 talános képletű piperidinszármazékok azután kívánt esetben a szokásos módszeriekkel alakíthatók át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. Így pl. az (I) általános képletű piperidinszármazék szerves oldószerrel, 55 pl. dietiléterrel, metanollal, vagy etanollal képezett oldatához a sóképző savat vagy ennek oldatát adjuk, majd a közvetlenül vagy egy másik szerves folyadék (pl. metanol esetében dietiléter) hozzáadása után levált sót elkülönítjük. 60 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszer-hatóanyagként szabad bázis vagy valamely gyógyszerészetileg alkalmazható savval képezett addíciós só alakjában alkalmazhatók, ilyen célból olyan sók jöhetnek tekintetbe, amelyek an- 65 6 ionjai a szóbaj öliető adagolásban vagy nem fejtenek ki saját farmakológiai hatást, vagy valamely kívánt farmakológiai hatással rendelkeznek. Előnyös továbbá oly sókat alkalmazni hatóanyagként, amelyek jól kristályosíthatok és nem vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az (I) általános képletű piperidinszármazékok sóinak képzésére tehát pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, mietiánsziulfonsav, etánszulfonsav, béta-MdrO'Xietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav; citromsav, tejsav, borostyánkősav, fumársiav, maleinsav, benzoesav, szalioilsav, fenilecetsav, mandulasav vagy 1,5-na'ftarind'iszulfonsav kerülhet alkalmazásra. Az (1) általános képletű új piperidinszármazékok orális, rektális vagy parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményekké alakíthatók, szabad bázis vagy só alakjában alkalmazott hatóanyaggal. A szabad bázisok, ill. gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sók napi adagja felnőtt betegek esetében 1 mg és 100 mg között lehet. Az adagolási egységek, pl. drazsék, kapszulák, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák előnyösen 0,5—50 mg mennyiségben tartalmazhatják az (I) általános képletű pipieridinszármazékot vagy annak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett sóját. A köhögés kezelésére szolgáló készítmények esetében szopogatandó tabletták, valamint nem adagolt készítményeket, pl. a szokásos segédanyagokkal előállított köhögés elleni szirupok vagy cseppek is készíthetők. Az (I) általános kópletű új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: Egy 350 ml-es négynyakú lombikba nitrogén-légfcörben beviszünk liljO g brómbenzolt 100 ml absz. éterben oldva, majd keverés közben, apró darabokra vágott és petroléterrel mosott lítium-huzalt adunk 0,98 g mennyiségben hozzá. Eközben az éter forrásba jön; a reakció ellanyhulása után az elegyet még 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az így kapott fenillítium oldathoz 30° hőmérsékleten egyszerre hozzáadjuk 17,1 g trifenilmetán 80 ml absz. l,;2-di:metoxietánnal készített oldatát, amikoris az elegy trifenilmetil-lítiium képződése következtében mélyvörösre színeződik és enyhén forrásba jön. Az elegyet 20 percig keverjük szobahőfokon, majd 28° hőmérsékleten hozzáadjuk 18,3 g l-(3i-fenilpiroipil)-izonipekotinsav-etilészter 20 ml absz. éterrel készített oldatát. Enyhe hőmérsékletemelkedés közben a mélyvörös oldat elszíntelenedíik. 10 percig szobahőfokon keverjük a reakcióelegyet, majd egyszerre hozzáadjuk 8,45 g allilbromid ,(3-bró'mpropin) 20 ml absz. éterrel készített oldatát. Az elegyet szobahőfokon 2^5 óra hosszat keverjük, amikoris az a