156040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav-származékok előállítására

156040 5 6 kálium-, lítium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, valamint az etilaminnal, trietilaminnal, etanolaminnal, dietanolaminnal, dieiilaminoetanollal, etiléndiaminnal, benzilaminnal, prokainnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-etil^piperidinnel és 2-piperidino-etanollal képezett sók. Az I. általános képletű szabad savaknak vagy farmakológiaílag elviselhető sóinak reumatikus, izületi és egyéb gyulladásos megbetegedések kezelésére szolgáló napi adagja belsőleg alkalmazva 10 és 1000 mg között van, felnőtt betegek számára. A megfelelő adagolási egységek, ú.m. drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—300 mg-ot tartalmaznak valamelyik savból, vagy ennek farmakológiaílag elviselhető sójából. A perorális alkalmazás céljából adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerformák hatóanyagként előnyösen 1—90%-nyi mennyiséget tartalmaznak valamely I. általános képletű savból, vagy ennek farmakoiógiailag elviselhető sójából. Ezek előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citruspulp-nporral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk és adott esetben csúsztatószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglik ólokat hozzáadva tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat például tömény cukoroldattal, amely például még arab gumit, talkumot és/ /vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy valamilyen könnyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagot is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagtartalom megjelölésére. Perorális adagolási egységek formájában kiszerelt készítményként alkalmasak továbbá a zselatin-kapszulák valamint a lágy, zárt kapszulák zselatinból és valamilyen lágyítóból pl. glicerinből készítve. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, csúsztatószerekkel, így pl. talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2S2C>5) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony polietilénglikolban, oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák, mimellett ezekhez éppúgy adhatunk stabilizátorokat. A következő előírások a tabletták és a drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzák: a) 1000 g hatóanyagot, pl. [o-(N-metil-2,6-diklóranilino)-fenil]-ecetsavat, vagy ennek kalcium- vagy lítiumsóját 550,0 g laktózzal és 292,0 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket megnedvesítjük 8,0 g zselatin alkoholos oldatával és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid sziliciumdioxidot ós a keverékből 10 000 db egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk, melyeket kívánt esetben a finomabb adagolhatóság céljából osztó-rovátkákkal látunk el, b) 200 0 g hatóanyagot pl. [o-(N-metil-2,6--diklóraniiino)-fenil]-ecetsavat 16 g kukoricakeményítővel és 6,0 g kolloid sziliciumdioxiddal jól összekeverünk. A keveréket megnedvesítjük 2,0 g sztearinsav, 6,0 g etilcellulóz és 6,0 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával és III. számú szitán át (Ph. Helv. V.) granuláljuk. A granulátumot kb. 14 órán keresztül szárítjuk és azután III—IILa. jelű szitán átdolgozzuk. Ezután 16,0 g kukoricakeményítővel, 16,0 g talkummal és 2,0 g magnéziumsztearáttal keverjük és 1000 db drazsémagot préselünk belőle. Ezeket bevonjuk 2000 g sáliakból 7,500 g arab gumiból, 0,150 g színezékanyagból 2,000 g nagydiszpsrzitású sziliciumdioxidból, 25 000 g talkumból és 53 350 g cukorból készített tömény sziruppal, majd megszárítjuk őket. A kapott drazsék súlya egyenként 360 mg, 200 mg hatóanyagtartalommal. Rektális alkalmazásra gyógyszeradagolási egységként pl. a kúpok jönnek tekintetbe. Ezek valamely I. általános képletű savnak, vagy alkalmas sójának és valamilyen szuppozitórium-alapanyagnak a kombinációjából állnak. Az alapanyag lehet természetes vagy szintetikus triglicerid-bázisú (pl. kakaóvaj), megfelelő molekulasúlyú polietilénglikol-, vagy megfelelő magasabb zsíralkohol-bázisú. Szóbajöhetnek még a zselatinból készített végbélkapszulák is, ezek a hatóanyagot vagy alkalmas sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. A parenterális (különösen intramuszkuláris) alkalmazásra készített ampullák előnyösen 0,5—5% koncentrációjú vizes oldat formájában tartalmazzák az I. általános képletű helyettesített fenilecetiSav valamilyen vízoldható sóját, pl. nátriumsóját, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt. A következő példák közelebbről megmagyarázzák a találmány szerinti eljárás kivitelezését, de a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 3,5 g nyers vagy desztillált [o-(N-metil-2,6--diklór-anilino)-fenil]-ecetsav-etilésztert 100 ml etanolban oldunk és az oldatot 25 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószereket 11 Torr nyomáson ledesztillálj uk. A maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist kongóra megsavanyítjuk és a kivált kristályokat etilacetáttal felvesszük. Az 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «