156039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fahéjsav-származékok előállítására
156039 8 A pairenterális (különösen intramuszkuláris) alkalmazásra készített ampullák előnyösen 0,5— 5% koncentrációjú vizes oldat formájában tartalmazzák az I. általános képletű helyettesített fahéjsaiv valamilyen vízoldható sóját pl. nátriumsóját, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt. A következő példák közelebbről megmagyarázzák a találmány szerinti eljárás kivitelezését, de a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokokban adjuk meg. 1. példa: o-i(a,ia,a-tri, iluoir-i6-klór-m-Jtol i uidino)-fahéjisav. 47,1 g o-i(a,ia,a-trifluor^6nklór-m-t0lil)^antranilaldehid, 35,4 g maionsav és 2,3 ml pipeiridin 70 ml piriddnnel készült oldatát keverés közben 3 órán keresztül ll0Oo -ra, majd ezt követően egy órán át 130°-ra hevítjük. A lehűtött oldatot ezután jégre öntjük és a kivált olajat 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilaoetátos oldatot 0,5 n nátriumkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. Ezután a vizes-alkálikus kivonatokat egyesítjük és 2 n sósav hozzáadásával 5°-on megsavamyitjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és etanol'ból átkristályosítjuk. Az így kapott o-'(ia,a,a-trifluor-6-klór^m^toluidino)-£a!héjsav 188—i200°-on olvad. Analóg módon állítjuk elő például a következő vegyületeket: o-(2,6-diklórsamlino)-fahéjsav, op.: 222—224°; o-{2,!6-diklór-m-toluidiino)-l fahéjsav, op.: 217— 219°. A kiindulási anyagként szükséges N-belyettesített^antranilaldehideket pl. a következőképpen állítjuk elő: a) N-(a,a,ot-trifluor-6-ikl6r-m-tolü)-antranilsav-klorid, (10 g N-(a,a,a-trifll uor-<6-klór-'tolil)^antranilsav oldatát 55 ml tionilkloridban egy éjjelen át állni hagyjuk, mimellett erős áramban száraz nitrogént vezetünk az oldaton keresztül. Az anyagot ezután lil Torr nyomáson és 40°-on szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 40 ml vízmentes benzolban ós még egyszer szárazra pároljuk 11 Torr nyomáson és 40°-on. A maradékot, amely egy vörös színű olaj, petroléterből kristályosítjuk. Így Nj(a,ia,Mxifluor^6-któr-m^tolil)-antranilsav-jkloridot kapunk, ennek olvadáspontja 67—69°. Analóg módon kapjuk pl. az N-(2,6-diklőír-fenil)-antrani]sav-kloridot, op.: 100—11011° és az N-(2,6-diklór-:m-tolil)-antranilsav-l kloiridot, op.: 120—1122°. b) N-^ja^-trifluor-e-iklór-m-toli^-antranilaldehid. 134 g N-((a,«,a-trifluor-6-klór-m-tohl)^antranilsav-klorid 1000 ml vízmentes dietilénglikoldimetilóterrel készített oldatát nitrogénlégkör alatt —75°-ra lehűtjük. Szárazjég-aceton hűtő-5 fürdővel történő hűtés közben hozzáadunk adagokban 114 g litium-tri-terc.butoxi^alumíniumhidridet. Ezt követően az elegyet 45 percig —70°^on keverjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és még két órán keresztül tovább keverjük. A 10 reakcióelegyet keverés közben jégre öntjük és egy óra múlva a kivált sárga kristályokat leszűrjük. A kristályokat felszuszpendáljuk etilacetát és 2 n sósav keverékében. A szuszpenziót addig rázzuk, amíg két tiszta fázis képző-15 dik, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, 2 n nátriumhidrogénkarbonát-oldiattal és ismét vízzel extralháljuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és 111 Torr nyomáson 50°-on bepároljuk. A maradékot magas vákuum„0 ban desztilláljuk, az N-((a,«,oi-trifluorH6-klór-m-toilil)Hant!ranilaldöhid 12í5°/0,OOl Torr-nál forró sárga színű olaj. Analóg módon állítjuk elő pl. az N-(2,!6-diktór-fienil)-antranilaHehid;et, 25 op.: 1019—11111° és az N-i(2,l6-diklóír-m-tolil)^antranilaldehideit, op.: 90—92°. 30 60 2. példa: o-(2,,3-xilidáno) -fahéjsav (transz). 1,0' g N^(2,3-xi ilil)-antranilaldehidet feloldunk 9 ml piridinben és 0,3 ml piperidinben és 90°-35 on adagokban 4,6 g malonsawal elegyítjük 1 1/2 óra leforgása alatt. Az elegyet 30 percig li30°-<ra hevítjük, majd 100 ml 2 n sósavra öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist két részletben 2 n nátriumhidroxid-oldattal 40 extraháljuk. Az alkalikus oldat 2 n sósavval történt megsavahyítása után sárga kristályok válnak ki, ezeket éter^petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott o-'(2,í3-xilidino)-fahéjsav 191^192 °-on olvad. 55 A kiindulási anyagként szolgáló aldehidet pl. a következőképpen állítjuk elő: a) Nj(i2,3-xilil)-iantranilsav-metilészter. 50 3i93 ? NJ(2v i3-xilil)-antranilsavat feloldunk 7)6,7 g nátriumhidroxid (85%) 820 ml vízzel készített oldatában és 30^40°-on 206 g dimetilszulfáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 14 órán át 20'—30°-on keverjük. Ezután a kicsapódott 55 reakcióterméket leszívatjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Az így kapott N-(2,3r-xil'il)-antranilsav-metilészter 98—99° -on olvad. b) N-j(2,3-xilil)-antranilsav-hidrazid,. 220 g N-<(2,3-xilil)-antranilsav-^miet:ilésztert nitrogénlégkörben 10 órán keresztül 67 g hidrazinhidráttal (85%) visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűlés után 300 ml 65 etilacetáttal elegyítjük és három ízben egyen-4
