156035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinolis-származékok és savaddiciós sóik előállítására

5 máznak a találmány szerint előállított valamelyik hatóanyagból, vagy ennek nem-toxikus sójából. Szóbaj öhetnek még olyan gyógyszerformák is, amelyek nincsenek adagolási egységekbe osztva (pl. szirupok), . A paroralis alkalmazásra adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények előnyösen 1—W/o-ot tartalmaznak az I. általános képletű tetrahidrokinolin-szármiazékból, vagy en- . nek nem-toxikus sójából. A tabletták és drazsémagök előállítása során a hatóanyagot pl. szilárd po:r alakú hordozóanyagokkal: laktózzal, szaccharózzal, szoirbittal, .. mannittal; keményítőféleségekkel, pl. burgonyakeményítővel, kukDiriaakeményítővel vagy amilopektinnel kombinálhatjuk, használhatunk továbbá lamináriaport, vagy citraspulp-port, oellulózszármazékokat vagy zselatint, adott eset- „„ ben csúszstatószereket pl. .magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat (Carbowax^-ok). A drazsémagokat pl. tömény cukor oldattal, amely még pl. arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot „ tartalmazhat, vagy valamely illékony szerves oldószerben, vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezek a bevonatok színezőanyagot is tartalmazhatnak pl. a különböző hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetése cél- „. jáiból. Mint rektális alkalmazásra készített adagolási egységek, pl. a szuppozitóíriumók jönnek tekintetbe, ezek az I. általános képletű tetrahidro- ^5 kmolrn-származékot vagy ezek alkalmas sóját . valamilyen semleges zsíralapanyagban tartalmazzák, vagy zselatinból készült végbélkapszulákat alkalmazunk, amelyek a bázist vagy sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal 40 (Carbowax R

) kombinálva tartalmazzák. A parenterális. alkalmazásira, főleg intramuszkuláris injekciók céljaira készített ampullák előnyösen 0,5—5% koncentrációjú vizes oldat 45 formájában tartalmazzák valamelyik I. általános képletű tetrahidrokinolin-származék vízben oldható sóját, adott esetben megfelelő stabilizálószereikkel és puíferanyagokkal együtt. 50 A következő előírások a tabletták és drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzak: a) 250 g hatóanyagot, pl. l-metil-il,!2,3,4-tetirahidro«4-metilaimiino^7-kló;r^kinoli!n-hid:roikloir:idot, 55 vagy 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-4H[ (ciklopropilmetil)^amino']-kmolin-maleátot összekeverünk 1715,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával .megnedvesítjük és szitán ét granuláljuk. Szá- 60 rítás után hozzákeverünk 160 g burgonyakenienyítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 3!2 g kolloid sziliciumdioxidot ós a keverékből 10 000 db egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát prése- 55 6 lünk, amelyek kívánt esetben rovátkákkal lehetnek ellátva a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 250 g hatóanyagból, pl. l-me;til-il,:2,3,4-tetrahidinjJ4^metilamino»7-Mór-kinolin-hidrokloridból vagy 1 -metil-1,.2,3 ,'4-tetrahidiro-4-met;ilamino-kinolinJhidrokloiridból, 175,90 g laktózből és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot állítunk elő, éhhez szárítás után 96,60 g kolloid sziliciumdioxidot, 1105 g talkumot, 20 g burgonyakemiényítőt és 2;,!50 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá és 10 000 db drazsémagot préselünk belőle. A magokat ezután 502,28 g kristályos szaiceharóziból, 6 g sellakból, 10 g arabgumiból, 0,1212 g színezékanyagból és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A kapott drazsék súlya 120 mg (egyenként) és 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példákban közelebbről megmagyarázzuk az I. általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását anélkül azonban, hogy ezzel a találmányt magát bármilyen módon korlátoznánk, A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: l-metil-l,;2,3,4-t'etrahidP0-4-met:ilamino-7-klór-kinolin, 8,5 g l-meitil-i2,3-dihidiro-7jklór-4(lH)-kinolan (lásd alább) és 21,3 g vízmentes metilamin 85 ml vízmentes metanollal készített oldatát acélból készült autoklávban 7 órán keresztül 100 C°-on 100 atm. nyomáson nitrogénatmoszférában kezeljük. A reakció elegyet ezután lehűtjük ós lfl Torr nyomáson körülbelül 50 ml térfogatra beszűkítjük. Ezután a nyers il-imetil-ll,l2,:3.,4-tetriahidro-4jmetilimino-7-kló(rJkinol!Ínt tartalmazó koinoentrátumhoz 16°-on keverés közben 2,6 g nátriumbóirihidridet adunk hozzá adagokban. A reakcióelegyet IV2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd rövid ideig a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. Az elegyet ezután 40°on és 111; Torr nyomóson bepakoljuk. A maradékot 100 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 11 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot magas vákuumban desztilláljuk, Az 1-metil^l^^S^-tetrahidro^-metilamino^-klór-kinolin •105—)lilO°/0,00ll Torr-nál forr. A hidroklorid-só előállítására feloldunk 2,1 g bázist 20 ml metanolban és 10 ml 1 n sósavban. Az oldatot ezután 5i0°-on és 11 Torr nyomáson bepároljuk, A miaradekot metanol-éter elegyből kristályosítjuk, a hidroklorid-só 197— l'99°-on olvad. Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket : 3