156035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinolis-származékok és savaddiciós sóik előállítására

156035 Az R4

helyettesítő, (amely minden esetben előfordul) előnyösen a 6-os vagy a 7-es helyzetben állihat és mint rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-icsoport pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc.butil^csoportot, illet- 5 ve metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, vagy n^butoxi-csoportot képvisel. R4 halögénatomkéint klórt, brómot vagy fluort jelent. Az I. általános képletű új tetrahidrofcinolin- 10 -származékokat és ezek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy valamely H. általános képletű vegyületet redukálunk — ebben a képletben X vagy az Y-nal vagy a Z-vel együtt egy to- 15 váfobi kötést jelent, Y ha nem tagja az említett további kötésnek hidrogénatomot, Z ha nem tagja az említett további kötésnek, rövidszénlániciú alkilcsopoírtot, 20 R rövidiszénláncú alkil-icsoportot, vagy kis szénatomszámú telített cikloalifás szénhidrogén- 25 csoportot képvisel, míg RÍ és R4

az I. képletnél megadott jelentéssel rendelkezik — és a kapott I. általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen so vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk át. A II. általános képletű vegyületek redukcióját katalitikusan aktivált hidrogén segítségével 35 valósíthatjuk meg és katalizátorként aktív szénre, vagy egyéb szokásos hordozóanyagra lecsapott palládiumot, vagy Raney-nikkelt használhatunk. Reakcióközegiként pl. dioxán, vagy más, vízzel legalább részben elegyedő inert szerves 40 oldószer szolgálhat, amelyhez még kevés nátronlúgot is adtunk. A legtöbb esetben'elegendő, ha a reakciót szobahőmérsékleten és légköri nyomáson valósítjuk meg, szükség esetén a nyomás és/vagy a hőmérséklet felemelésével meg- 45 gyorsíthatjuk a hidrálást, Különösen a szemiciklusos kettőskötéssel (Y = hidrogénatom) rendelkező II. általános képletű vegyületek redukálására alkalmazhatunk még vegyi módszereket is. Ilyen módszer pl. a komplex hidridek- 50 kel, pl. Mtiumalumíniumhidriddel, vagy diboránnal valamilyen éterben vagy egyéb éterjellegű szerves oldószerben, vagy pedig nátrium- vagy káliumbórhidriddel pl. valamilyen rövidszónláncú alkanolban, így pl. metanolban szoba- 55 hőmérsékleten vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten (pl. az; alkalmazott oldószer forráspontján) lefolytatott redukció, 60 Azok a II. általános képletű vegyületek, melyekben az Y helyettesítő hidrogénatomot jelent, a 2,3-dihidroki:nolin-4i()lH)-ónnak, illetve Rj-el és R4-el helyettesített származékainak iminovegyületei. Az ilyen típusú ketonok közül 65 egyesek ismertek, míg a további vegyületeket az ismertekkel analóg módon állíthatjuk elő, az iminoszármazékokat ugyancsak ismert módszerekkel nyerhetjük. Az olyan II. általános képletű kiindulási vegyületek, melyekben a Z helyettesítő rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, enamin^származékok. Ezeket pl. az ismert 4-dialkilamino^karibostiirilekből — melyek az R! és R4 meghatározásainak megfelelően helyettesítve lehetnek — további ilyen származókokat pedig az analóg módon előállítható egyéb 4-terc.amino^-Jkarbostirilél bői valamilyen éterben vagy más éterjellegű oldószerben pl. tetrahidiroifuránban lítiumalumíniumhidriddel végzett redukcióval kaphatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállított I. .általános képletű tetrahidrokmolin-szárímazékokat végül — kívánt esetben — a szokásos módszerekikel szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk át. Így pl. valamely I. általános képletű tetrahidrokinolin-Hszármazéknak valamilyen szerves oldószerrel készített oldatát a kívánt só anionjának megfelelő savval, vagy ennek oldatával elegyítjük. A sóképzési reakció számára előnyösen olyan oldószereket választunk, .melyekben a képződött só nehezen oldódik, ezáltal azt szűréssel elkülöníthetjük. Ilyen oldószer pl. a metanol, továbbá a metamol^éter és az etanol^éter elegy. Gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a szabad bázisok helyett ezek nem toxikus savaddíciós sóit is alkalmazhatjuk, ez alatt olyan savakkal képezett sókat értünk, melyeknél az anion a szóbajöhető adagolás mellett gyógyszerészetileg elviselhető. Előnyös továbbá, ha a hatóanyagként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak, Az I. általános képletű tetrahidirokinolin^származékokból pl. a következő savakkal képezhetünk sókat: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ^-hidroxi-^etánszulfonsav, ecetsav, almasav, 'borikősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. A racemátok formájában kapott I. általános képletű vegyületieket kívánt esetben a szokásos módszerekkel, azaz optikailag aktív savakkal történő sóképzóssel és frakcionált kristályosítással az optikailag aktív formákra bonthatjuk szét. Az új hatóianyagokat peroirálisam, rektálLsan, vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A napi adag felnőttek részére ilQ—400 mg a szabad bázisból, vagy ennek nem toxikus sójából. Az adagolási egységekbe osztott alkalmas gyógyszerformák, így a drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—60 mg-ot tartal-2