155999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív piperazin-származékok előállítására
155999 11 12 pegtetünk, keverés köziben. Ezután 30 percig szobahőfakon keverjük a reakcióelegyet, majd leszívatással szűrjük és a szűredéket íbepároL-juk, A kapott (10 g olajszerű terméket sziliciumdioxidoszlopon kromatografáljuk és a kívánt azbcint metanol és éter 1 :1 arányú elegyével eluáljuik az oszlopról. Az így kapott azocint maleinsav etanolos oldatával keverjük, a kapott terméket leszívatással szűrjük és megszárítjuk. Ily módon 6,6 g 3(iN)^metil-2,3,4,4a--tetraihidro-.lH-dibenzoJ(c,g)j pirazino-'(l,2-a)-azocin-monomaleátot kapunk, amely 164—165 C°-on olvad. 3 g 3(N)-metilw2,3,4r 4a-tetrahidro-(l[H-dibenzo-(c,g)-pirazino»(l,2^a)-azocint tetrahidirotfuránban diboránnal redukálunk az 1. példa d) pontjában leírthoz hasonló módon. A leírt módon elkülönített végterméket, a 3(N)^metil-2,3,4,4a-9,10--ihexahidro-lH-dilbenzo-<(c,g) -pirazino-{l ,2-a) -•^azocint a szokásos módon monohídrokloriddá alakítjuk át, amely 270 C°-ig nem olvad. 7. példa: a) Az 5. példa 1b) pontjában leírtíhoz hasonló módon NJ klóracetil-2-fenil-4-(brómanilint (op.: 108—110 C°) 2J bróm-6-iklórmetil-fenantridinná alakítunk át, ez a termék 186—188 C°-on olvad. b) A fenti módon kapott vegyületet az 5. példa c) pontjában leírthoz hasonló módon metilaminnal reagáltatva, az olajszerű 2-hróm-6-metilaminometil-fenantrMinná alakítjuk át. c) A fenti módon kapott terméket litiumalummiumhidriddel redukáljuk, majd dietiloxaiáttal reagáltatva gyűrűzárásnak vetjük alá és így 1,2-diketo-3-imetil-2,3 ^^a-tetrafaidro-l'H^pirazimo-^l $-f)-10-btfám-feriantridint kapunk, amely 2511—253 C°-on olvad. d) Az így kapott diketont végül diboránnal redukáljuk és így 3^metil-2,3,4,4a-tetrahidro-liH-pi! razino-4(l,2-f)-lO-bróm-fenan1iridint kapunk olajszerű termékként, amelynek hidrokloridja 240—2i50 C°-on bomlás közben olvad. 8. példa: Injekció céljaira alkalmas gyógyszerkészítményt az alábbi anyagok vízben való oldása és a kapott oldat sterilizálása után állíthatunk elő: az 1. példa szerinti eljárás végterméke (op.: 2135—1240 C°) 1 mg nátiriumklorid 8,5 mg metiloxibenzoát 0,85 mg propiloxibenzoát 0,115 mg desztillált vízzel feltöltve 1,0 ml-re. Az így kapott készítmény kardiovaszkuláris megbetegedések elleni gyógyszerként alkalmazható. 15 35 9. példa: Az 5. példa szerinti eljárás végterméke monofaidrokloridjának (op.: 256—266 C°) 5 g-ját és 1 g klórkrezolt hevítés közben oldunk 100 g vízben. Külön összeolvasztunk 12,,5 g sperrnaoeti-í, 12 g fehér paraffint és 56 g paraffinolajat. Ez utóbbi módon kapott olajos oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz és az elegyet lehűlésig keverjük. Ily módon gyógyászati krémet kapunk, amely különféle allergiás bántalmak ellen (használható. 10. példa: 20 g 6-metilamiinometil-5,'6-dihid!ro-dibenzo-(b,f)-azocm-hidrokloridot — a 6. példa e) pontja szarint kapott termék — 25' g keményítővel és 97 g tejcukorral keverünk össze. Ehhez 2Q a keveréklhez 2 g zselatin vizes oldatát adjuk és összegyúrjuk. Az így kapott keveréket szemcsésítjük, megszárítjuk, 1 g magnéziumsztearátot és 5 g talkumot keverünk hozzá, majd tablettákká sajtoljuk. 25 A kapott tablettákat tatolettánkint 1,Í5 mg sellak etanolos, oldatával kezeljük, majd megszárítjuk, azután tablettánkint 3,5 mg zselatin vizes oldatával kezeljük őket. Az így kezelt tablettákat 3 mg talkum, 5 mg keményítő és 2180 30 mg cukor keverékével bevonjuk, a bievont tablettákat pedig 0,02 mg fehér paraffin és 0,00 mg kairnaubaviasz (tablettánkint) keverékével fényesítjük. Az így készített tabletták antidespresszáv gyógyszerként használhatók. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű piperazin-40 származékok előállítására — e képletben RÍ és R3 hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxil-, rövidszénláncú aeiloxi-, alkilvagy alkoxicsoportot, vagy pedig tri-45 fluarrnetil-esoportot, R2 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilvagy aralkilcsoporbot, nitrogénatomján rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített aminoetil- vagy aminopiro-50 pil^csoportot, vagy pedig egy nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt hordozó xövidszénláneú alkilcsoportot, P egyszerű kötést, vagy pedig metilén-, etilén- vagy etilidén-csoportot kép-55 visel — azzal jellemezve, hogy a) valamely (XIII) általános képletű vegyület — e képletben P, Rí, R2 és R3 jelentése meg-60 egyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, X1; X 2 és X 3 legalább egyike keto-csoportot, egyébként pedig két hidrogénatomot képvisel — keteHcsoportját ill. -csoportjait komplex fémhidridí vagy diborán 65 segítségével vagy katalitikus hidrogénezéssel e
