155999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív piperazin-származékok előállítására
155999 9 10 b) 40 g (N-kláraoetil-2-benzilanilint 50 ml foszforoxikloriddal és 320 g poli'foszfo'rsiawal 2 óra hosszat hevítünk (120 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióielegyet jégre öntjük és benzollal extraháltjuk. lA benzolos kivonatot vízzel mossuk, 5 vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd a benzolt ledesztilláljuk. 31 g nyers terméket kapunk; átkristályosítás után a hozam. 24 g 6--klóirmeitil-morfantridin, .amely 1316—137 C°-'on olvad. 10 c) 10 g fenti módon kapott O-klórmetil-morfantrid'int hozzáadunk 150 ml (benzolos 10%-os metilaminoldathoz, Az elegyet 20 óra hosszat hagyjuk állni 0—15 C° hőmérsékleten!, majd a képződött nietilamm-ihidrokloridot leszívatással 15 kiszűrjük és a szűredéket szárazra pároljuk be. Maradékként 11 g nyers 6-metilamino,metil-morfantridint kapunk. d) il|l g nyers ö-mietilaminometil-imorfantridint 50 ml absz. éteriben oldunk. Az oldatot 20 jéggel hűtjük és eközben 2—7 g Mtiumalumíniumihidrid 100' ml absz. éterrel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk, majd jéggel lehűtjük és lassan, keverés köziben. 11; ml vizet csepegtetünk hozzá. Az 25 elegyet szobahőfokon további 30 percig keverjük, majd leszívatással szűrjük és a szűredéket bepároljuk. Maradékként 11 g nyers 5,6--dihidro-fö-met ilaminometil-morfantridint kapunk, világossárga olajszerű termék alakjában. 30 e) 10 g fenti módon kapott 6,'6-dihid!ro-6-metilaminometil-morfantridint lassan, 30 perc elett hevítünk 100 C°-ról 160 C°-ra, 7 g tiszta dietiloxalát hozzáadásával, majd az elegyet 45 perc alatt ,160 C°-nól '180 C°^ra hevítjük. Le- 35 hűtés után a neakcióelegyet benzollal keverjük, a képződött kristályokat leszívatással elkülönítjük és dimetilfoirmamidbál átkristályosítjuk. Ily módon 9 g il,2-diketö^3l(N)Hmetil-2!3,4,4a-4jetralhidro-ílH-ipirazino^(l,:2-if)-morfantridinit ka- 40 punk, amely ,245—247 C°^on olvad. f) 9 g fenti imódon kapott diketo-tpirazino-morfantridinit az 1. példa d) pontjában leírthoz hasonló módon díboránnal redukálunk; sűrű olajos terméket kapunk, amelyből sósavval a 45 monohidrokloridot állítjuk elő; ez a só 256—266 C°-on bomlás közben olvad. A megfelelő maleit olvadáspontja 193—'195 C°. A fenti példa c) pontjában leírthoz hasonló módon ß-kloirmetil-imorfantridint n-propilaminnal reagáltatva, majd a kapott reakcióterméknek az 5- és 6-szénatOím közötti kettőskötését redukálva és az így kapott terméket dietiloxaláttal reagáltatva, az l,;2-diketo-3'(iN)-p;ropil-i2,3,-4,4a-tetmhidiro-lH-pirazino-(l,2-f)-morfantridiint kapjuk, amely (106—199 C°-on olvad. Ha ezt a termeiket diboránnal redukáljuk, olajszerű vegyületet kapunk, amelynek a szokásos módon előállított monohidtrolkloridja 250—252 C°-on „ olvad. 60 6. példa: a) 10 g 5'H-d'iibenzo-(ia,d)-cikl'Oheptanon-5--oximot (vö. F. Sowinski és H. L. Yale, Arz- 65 neimittelforsclhung 14, 117, 19(64) hozzáadunk 30 ml benzol és 5 ml tionilklorid elegyéhez. A reakeióelegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott tiszta folyadékot vákuumban szárazra pároljuk be, száraz benzollal felvesszük, majd ismét szárazra pároljuk be. Ezt az eljárást mindaddig ismételjük, míg már a tionilkloridíO't teljesen eltávolítottuk és a sósav is eltűnt az elegyből. Ily imódon 10,5 g 6-klÓ!r-dttbenzo-!(b,f)-azoicint kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül .alakítjuk át a megfelelő nitrillé. b) 10 g fenti módon kapott 6~tklár-dilbenzo-(b,f)-azocint 100 ml száraz dimetiliformamidban oldunk, majd 5 g nátriumcianidot adunk hozzá. Az elegyet 30 perlőig forraljuk visszaifolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és jégre öntjük, a képződött nyers nitrilt pedig leszívatással elkülönítjük. Metanolból történő átkristályosítás után (a termék 13(5!—136 C°-on olvad. Ily módon 6,(2 g 6-.cia'no-d(ifcenzo-'(b,f)-azocint kapunk. c) 6 g fenti módon kapott ß-eiano-dibenzo-(b,f)-azoemt 80 ml száraz teitrahidrofuránban oldunk. Ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 13 g litiumalumíniumhi.d'rid 300 ml tetrahidrofurannal készített szuszpenziiójához, nitrogén-légkörben. Az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszatfolyató hűtő alatt, majd jéggel hűtjük és keverés közben 50 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőfokon 1 óra hosszat keverjük, azután leszívatással szűrjük és a szűredéket vákuumban bepároljuk szárazra. Ily módon 6 g 6-aminometil-.5,6-dihidro-d'ibenzo-Ob.Q^aZ'Ocint kapunk sűrű sárga olajszerű termék alakjában. d) 6 g 6-aminometiil-5,!6-dihidro^dibenz'0-'(b,f)azo'cint 50 ml száraz hangyasav-metilészte>rben (hangyasavtól mentes észter alkalmazandó) 2 óra hosszat forralunk. Ezután az észtert ledesztilláljuk; maradékként 6,3 g 6nformilamino-metil~5,6-dihMro^ib'enz'04(b,f)^azoeint íkapunk. e) 5 g (fenti módon kapott 6-for(milaminometil-.5,6-dihidiro-dibenzo-.(b,f)-azoeint a 6. példa c) pontjában leírthoz hasonló módon redukálunk lítiumalumíniumhidod tetralhidrofurános szuszpenziójával. Ily imódon 4,8 g S^metilaminometil-5,6-dihidiro-dibenzoH(b,f)-azoicint kapunk, amely 122—428 C°-on olvad. Ezt a terméket 3,(6 ml dietiloxaláttal oly módon hevítjük, hogy az elegy hőmérséklete (100 C°-röl II óra alatt emelkedjék 160 C°-ig, imajd további 30 perc alatt 180 C°-ig. Lehűtés után barna színű szívós masszát kapunk, amely benzol hozzáadása után kristályosodilk. A kristályos terméket leszívatással szűrjük, benzollal (mossuk és .megszárítjuk; ily módon 2,(9 g l,2-dik'eto-i3!(N)-,metil-!2,3,-4,4a-tetrahM!ro-lH-.diíbenzo-(c,g)-pirazino-(l,2-a)-azocint kapunk, amely 200—201 C°-on olvad. f) 10 g fenti módon kapott l,2-diketo-3(N)-.me'til^2,3,4,4aJ tetrahiidroHlH-dilbenzoH(c,g)-pira-zino-i(l,2-a)Ha:zooint vízfürdőn 1(5 óra hosszat enyhén forralunk, (100(0 ml éterben szuszpendált 10 g litiumalumíniumhidrid hozzáadásával. Lehűlés után a jéggel hűtött elegyhez vizet cseo
