155999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív piperazin-származékok előállítására
155999 3,4,4a-t)etrahidro-lH-pi)razino-(l,2-f)-fen!antridta vegyületeknek nevezhetők; gyűrűrendszerük számozását a csatolt rajz szerinti (VIII) általános képlet mutatja. Az ezek előállítása során alkalmazásra kerülő kiindulóanyagok a fenantridim-gyűrűrendszernek megfelelően vannak számozva, amint ezt a csatolt rajz szerinti (IX) képlet mutatja. Ha P helyén egy CH2 csoport áll, az ilyen termékek 2,3,4,4a-tetrahidro-lH-pirazino-(l,2-f)-morfantridin vegyületek; számozásuk a (XI) általános képletnek megfelelően történik. Kiindulóanyagaik a (X) képlet szerint számozott imorfantridiinek. Ha P egy —CH2—CH2— csoportot képvisel, a végtermékeket 2,3J4,4a-tetrahidro-lH-dibenzo-(c,g)-pirazino-(l,2-a)-azocin vegyületeknek nevezzük; számozásukat a (XII) általános képlet mutatja. Kiindulóanyagaik di'benzo-(c,g)-azocinok. Ez a nomenklatúra és számozás megfelel az American Chemical Sociaty „The Ring Index" kiadványa szerintinek. E leírásban „rövidszénláncú alkilcsaport" alatt 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk. A „rövidszénláncú alkoxicsoportak", mint pl. az Rí és R3 meghatározásban szereplő ilyen csoportok, valamely 1—6 szénatomos alifás alkoholból származtatott étercsoportok lehetnek; a „rövidszénláncú aciloxicsoportok" rövidszénláncú, 1—6 szénatomos alifás karbonsavakból szármaatatott észtéi-csoportok lehetnek. A fentemlített mono- és diketopiperazinok redukálása előnyösen valamely alkálifóm-alumíniumhidriddel, pl. lítiumalumíniumhidriddel vagy dibáronnal, az említett redukálószerek elegyeivel, vagy pedig diizobutil-alumíniumhidriddel folytatható le. Alkalmazhatunk katalitikus hidrogénezést is, pl. Raney-nifckel vagy Adamis-iféle platinankatalizátor jelenlétében. Az említett kiindulóanyagak az ilyenfajta vegyületek előállítására ismert 'módszereikkel állíthatók elő. így a kívánt piperazin-gyűrű kialakítható valamely, a csatolt rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő vegyületből — ahol R1( R 3 és P jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X pedig halogént képvisel — kiindulva, valamely R2NH2 általános képletű aminnal — ahol R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — való reagáltaitás útján. Az alább ismertetendő módszerek azonban általában előnyösefobéknek tekinthetők. Valamely (III) általános képletű vegyületből kiindulva, az 5-keto- és 5,6-diketo-piperazinok valamely, a (IV) általános képletnek megfelelő vegyülettel való reagáltatás útján állíthatók elő; ez utóbbi képletben X halogént vagy 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, Z pedig oxigént vagy két hidrogénatomot képvisel. Ha a (III) általános képletnek megfelelő vegyületet egy 1,2-dihalogén-etánnal reagáltatjuk, közvetlenül kapjuk a kívánt piperazin-gyűrűt. Snketo-piperazinok előállíthatók oly módon, hogy valamely a csatolt rajz szerinti (V) általános képletnek megfelelő vegyületet — ahol Rí és P jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R pedig egy 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — egy Hal—CH2 —CN általánois képletű vegyülettel — e képletben 5 Hal halogénatomot képvisel — reagáltatunk, majd a kapott nitrilt katalitikusan hidrogénezzük, végül pedig az így kapott amint ciklizálásnak vetjük alá intramolekuláris aminolízis útján. 10 6-keto-piperazinok egyszerű módon állíthatók elő a (III) általános képletű diaminokiból, oly képpen, hogy a piperazin-gyűrűt a gyűrűbeli nitrogénatomnál építjük fel, míg az oldalláncbeli aminocsoportot átmenetileg védjük. 15 Ebből a célból a (III) általános képletnek megfelelő diamint — ahol Rj, R3 és P jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R2 pedig hidrogénatomot képvisel — pl. klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatjuk valamely 20 szerves bázis jelenlétében, majd a kapott terméket egy halogénecetsav-halogeniddel hozzuk reakcióba, azután a benziloxikarbonil-csoportot katalitikus redukcióyal lehasítjuk, végül pedig a kapott termékben zárjuk a piperazin-gyűrűt, 25 valamely bázis jelenlétében, vagy anélkül. A 3,6-diketo-piperazinok a találmány értelmében igen előnyösen állíthatók elő oly módon, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet egy Hal—CH2— CO—Hal általános kép-50 létű vegyülettel — ahol Hal halogénatomot képvisel — reagáltatunk, majd a kapott kondenzációs terméket egy R2NH2 általános képletű aminnal — ahol R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — hozzuk re-35 akcióba. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az (V) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagot egy Hal—CH2—COOR általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott 40 diésztert hozzuk az R2NH2 általános képletű aminnal reakcióiba és így egy 3,5-diketo-piperazint kapunk. A 6-keto-piperazinok pl. oly módon is előállíthatók, hogy valamely (VI) általános kép-45 létű vegyületet — ahol X halogénatomot képvisel, P, Rí és R3 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel •—• egy Hal—• —CH2 — CO—Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázisos közegben, majd az így 50 kapott dihalogenidet egy R2 NH 2 általános képletű aminnal kondenzáljuk. A (II) általános képletű közbenső tenmékek (amelyekben X halogénatomot képvisel és amelyekből a kívánt végtermékek az R2NH 2 álta-55 lános képletű aminnal való kondenzálás útján állíthatók elő) a (VII) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagokiból, amelyekben az észter-csoportot a megfelelő alkoholcsoporttá redukáljuk, majd a kapott diolt halogénezzük, pl. 60 tionilklarid segítségével. Az (I) általános képletben szereplő R2 csoport a szintézis folyamán vagy ezt követően vihető be, a piperazingyűrű 4-helyzetőben álló nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogén megfe«5 lelő helyettesítése útján. A nitrogén tartalmú 9
