155999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív piperazin-származékok előállítására

5 heterociklusos gyűrű, amely az R2

helyén adott esetben álló rövidszénláncú alkilcsoport helyettesítőjeként szerepelhet, pl. piridin-, imidazol-, piridazin-, pirimidin-, pirazin-, morfin-, pirrolvagy pirrolidin-gyűrű lehet. 5 Előállíthatók végül a találmány szerinti vegyületek oly módon is, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő vegyületet — amelyben X halogénatomot képvisel, P, Rí és R3 jelentése pedig meg- IQ egyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy Hal—CO—CH2—Hal általános képletű vegyülettel — ahol Hal halogénatomot képvisel — reagáltatunk. Az így kapott halogénacetil-származékat azután egy RNH2 általános képletű

15 aminnal reagáltatva alakíthatjuk a megfelelő 6-keto-piperazin-származékká. A találmány szerint előállított új vegyületek a gyógyászatban pl. a szokásos kiviteli gyógyszerkészítmények alakjaiban alkalmazhatók. 20 Ezek előállítása céljából a hatóanyagot egy — vagy többféle, orális alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti vivőanyaggal kombináljuk, vagy pedig folyékony vagy szilárd segédanyagokat, pl. vizet, benzilalkoholt, propilénglikolt, poli- 2

5 alkilén-glilkolokat, növényi olajokat, zselatint, keményítőt, tejcukrot és/vagy magnéziuansztearátot alkalmazunk a készítmények előállítására. Az ilyen készítmények tabletta, drazsé, szemcsézett készítmény, pilula vagy kapszula alakjában, vagy pedig folyékony alakban, pl. oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakjában készíthetők el. Előállíthatunk továbbá végbélkúpokat is. Az említett készítmények a kívánt segédanyagok, mint töltőanyagok, simítószerek, tartósítószerek, emulgálószerek és hasonlók hozzáadásával, bármely önmagában ismert módszerrel elkészíthetők. A készítmények adagolási egységenkint pl. 2—200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, a beadás szándékolt módjaitól és 40 a biológiai aktivitás kívánt mértékétől függően. A hatóanyag napi adagja pl. 4 mg és 800 mg között változhat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek külsőleg is alkalmazhatók; ebből a -5 célból pl. pecmet-'készítményeket állíthatunk elő, valamely erre alkalmas hajtószer és kívánt esetben valamely oldószer alkalmazásával; készíthetünk továbbá finom por alakú készítményeket valamely alkalmas töltőanyag hozzá- 50 adásával, továbbá krémeket, ugyancsak önmagukban ismert segédanyagok felhasználásával. A találmány szerinti új vegyületek előállíthatók és alkalmazihatók valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett addí- 55 ciós só alakjában is; az ilyen sók előállítására pl. az alábbi savak alkalmasak: szervetlen savak, mint sósav, kénsav, foszforsav vagy brómhidrogénsav; továbbá szerves savak, mint ecetsav, propionsav és ezek helyettesítési termékei, 60 mint ciklohexil-pirapionsav vagy fenil-propionsav, továbbá bórkősav, almasav, citromsav, aszkorbinsav, glukonsav, mandulasav, tejsav, benzoesav, fumársav, maleinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, borkősav, aszparaginsav, glu- 65 6 támsav és szulfanúnsav. Különösen jó farmakológiai tulajdonságokat mutatnak a találmány szerinti vegyületek sorában az alábbiak: 3(N)-unetil-2,3,4,4a-tetra!hidro-lH-pirazino_ -(1,2-f )-fenantridin, továbbá a megfelelő oly származékok, amelyek a lOHhelyzetiben rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmaznak, 3(N)tmetil-2,,3,4,4a^tetrahidro-lH-pirazino-(l,2Hi)-morfantridin, 6-aminometil-S,6-dihidro^dibenzo-(b,f)-azocin, valamint a fentiek savakkal képezett addíciós sói. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 3-metil-2,3,4-,4a-tetrahidro-lH-pirazino-(1,2-f)-f enantridin előállítása a) 120 g metilaminometil-fenantridint (op. 130—134 C°) 1700 ml benzolos 12%-os metilamin-oldatban szuszpendálunk és e szuszpenziót hűtőszekrényben 18 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet időnként keverjük. A kapott benzolos oldatot 100—100 ml vízzel kétszer mossuk, majd szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. Ily módon 107 g olajszerű terméket kapunk, amely papírkromatográfiai vizsgalattal homogén anyagnak mutatkozik. b) 6-metilaminometil-5,6-dihidro-fenantridin előállítása: 107 g fenti módon kapott terméket 750 ml vízmentes éterben oldunk és ezt az oldatot nitrogén-légkörben, keverés köziben hozzáadjuk 50 g lítiumalumíniumhidrid és 250 ml vízmentes éter elegyéhez. A hozzáadás befejezése után az elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd jéggel lehűtjük és 200 ml vízzel hidrolizáljuk. Az éteres oldatot azután nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az étert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. Könnyű csapadék képződik, amelyet szűréssel eltávolítunk. Az éter teljes ledesztilálása után 90 g olajszerű terméket kapunk, amelyet követlenül használunk fel a következő r eakci ól epéshez. c) l,2-diketo^3-metil-2,!

3,4,4a-tetrahidro-lH_ -pirazino-(l,2nf)-fenantridin előállítása: 65 g olajszerű terméket, amelyet a b) alatti módon kaptunk, 50 ml etiloxalát hozzáadásával 1/2 óra hosszat hevítünk 100—160 C° hőmérsékleten, majd további 1/2 óra hosszat 160—180 C°-on, eközben 25 ml etanolt fogunk fel. Lehűlés után gyantaszerű tömeget kapunk, amely 100 ml benzollal való eldörzsölés hatására kikristályosodik. Ily módon 33,1 g hozammal kapjuk a fenti diketo-vegyületet,amely 220—225 C°-on olvad. Dimetilformamid és toluol elegyéből történő átkristályosítás hatására az olvadáspont 227—229 C°-ra emelkedik. 3