155994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
3 nJb'Utoxi-'Csoportot képvisel. R4 halogénaiomként klórt, brómot vagy fluort jelent. Az I. általános képletű itetrahidrokinolin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely II. általános képletű vegyületet, melyben. 5 RL', R2 ', R3' jelentése megegyezik az I. képletlétnél megadott meghatározásokkal, de közülük legalább az egyik hidrogénatomot képvisel és 10 R4 jelentése a:z I. képlet szerinti, siavmegkötőszer jelenlétében legalább a helyettesítendő hidrogénatomoknak megfelelő menynyiségben egy rövidszénlánoú alkanol reakció- 15 képes észterével, vagy pedig kívánt esetben, ha R2 hidrogénatom és R± valamint R 3 más, mint hidrogénatom, legalább ekvimoláris mennyiségben valamilyen kis szénatomszámú telített cikloalifás hidroxivegyület reakcióképes észterével 20 reakcióba viszünk és a kapott I. általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk át. A röividszénláncú alkanolok és a kis szén- 25 atomszámú telített cikloalifás hidroxivegyületek reakcióképes észtereiként például ezek halogenidjeit így kloridjait, bromidjait vagy jodid jiait, rövidszénláncú alkánszulíonsavészítereit így metánsziulifonsavésztereit és airénszuifonsav- £0 észtereit így p-toluolszulfonsavésztereit, továbbá a dimetilszulfátot és a dietilszulfátot alkalmazhatjuk. Oldószerként alkalmasak pl. a rövidszénláncú alkanolok, így etanol, metanol, izopropanol, n-butanol, rövidszénláncú a'lkanoldk, 35 így aceton és butanon, továbbá pl. dimetilf ormamid, dioxán, tetrahidrofurán és benzol. Savmegkötőszerként különösen alkálikarbonátokat, továbbá tercier szerves bázisokat, így pl. N-metil-diizopropilamint, kollidint, kinolint vagy 40 kinaldint használhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten valósítjuk meg. A találmányunk szerinti eljárással előállított I. általános képletű tetrahidrokinolin-származé- 45 kokat végül — kívánt esetben — a szokásos -módszerekkel szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká alakíthatjuk át. így pl. valamely I. általános képletű tetraihidrokinolin-származéknak valamilyen szerves oldószerrel 50 készített oldatát a kívánt só anionjának megfelelő savval, vagy ennek oldatával elegyítjük. A sóképzési reakció számára előnyösen olyan oldószereket választunk, melyekben a képződött só nehezen oldódik, ezáltal azt szűréssel elkü- 55 löníthetjük. Ilyen oldószer pl. a metanol, továbbá a metanol-éter és az etanol-éter elegy. Gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a szabad bázisok helyett ezek nem toxikus savaddíciós sóit is alkalmazhatjuk, ez alatt olyan fiO savakkal képezett sókat értünk, melyeknél az anion a szóibajöhető adagolás mellett gyógyszerészetileg elviselhető. Előnyös továbbá, ha a hatóanyagként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak 65 4 kevéssé higroszkóposak. Az I. általános képletű tetrahidirokinolin-származékokból pl. a következő savaikkal képezhetünk sókat: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, '/S-íhidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársaiv, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetstav, mandulasav és embonsav. A racemátok formájában kapott I. általános képletű vegyületeket kívánt esetiben a szokásos módszerekkel, azaz optikailag aktív savakkal történő sóképzéssel és frakcionált kristályosítással az optikailag aktív formákra bonthatjuk szét. Az új hatóanyagokat perorálisan vagy parenterálisan -alkalmazhatjuk. A napi adag felnőttek részére 10—400 mg a szabad bázisból, vagy ennek nem toxikus sójából. Az adagolási egységekbe osztott alkalmas gyógyszerformák, így a drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—90 mg-ot tartalmaznak a találmány szerint előállított valamelyik hatóanyagból, vagy ennek nem- toxikus sójából. Szóbaj ölhetnek még olyan gyógyszerformák is, amelyek nincsenek adagolási egységekbe osztva (pl. szirupok). A perorális alkalmazásra szolgáló egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények előnyösen 1—9'0%-ot tartalmaznak az I. általános képletű tetrahidrokinolinr-származókból, vagy ennek nem-toxikus sójából. A tabletták és drazsémagok előállítása során a hatóanyagot pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal : laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, pl. burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel kombinálhatjuk, használhatunk továbbá lamináriaport, vagy citruspulpport, cellulózszármazékokat vagy zselatint, adott esetben csúsztatószereket pl. magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolofcat (Carbowaxß -irik). A drazsémagokat pl. tömény cukoroldattal, amely még pl. arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamely illékony szerves oldószerben, vagy oMószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezek a bevonatok színezőanyagot is tartalmazhatnak pl. a különböző hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetése céljából. Mint rektális alkalmazásra készített adagolási egységek, pl. a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe, ezek az I. általános képletű tetrahidrokinolin-szárimazékot vagy ennek alkalmas sóját valamilyen semleges zsíralapanyagban tartalmazzák, vagy zselatinból készült végbélkapszulákat alkalmazunk, amelyek a bázist vagy sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal (Carbowax R ) kombinálva tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra, főleg intramuszkuláris injekciók céljaira készített ampullák előnyösen 0,5—5% koncentrációjú vizes oldat formájában tartalmazzák valamelyik I. általános képletű tetrahidrokinolin-származék vízben 2
