155986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aroil-indolil-karbonsav-származékok előállítására
3 hatjuk. Eljárásunk további előnye a kitermelés lényeges megnövekedése, így pl. a 615 396 sz. belga szabadalom 16,6%-os termelésiével szemben a söképzési és acilezési lépés összesen 58— 63% (kitermeléssel valósítható meg. 5 A reakciót előnyösen indifferens szerves oldószer, célszerűen benzol, toluol, benzin, ddalkilformamid jelenlétében hajtjuk végre. Ez utóbbi oldószert alkálihidrides reakcióhoz is alkalmazták (615 395 sz. belga szab.), azonban a 10 feleslegben levő nátriumhidrid dimetilformaimiididal ismert módon dimetilamin fejlődés közben reagál és így a diimetilformaimid regenerálása nem valósítható ímeg. A reakció utolsó lépéseként ugyanis a dime tilf ormamid ot le kell 15 hajtani és a melléfcreaikció a regenerálást akadályozza a regenerált oldószer és a termék minőségét károsítja. Sóképzőiként alkáli tercier butilát alkalmazásánál az oldószer (ddmetilformaimid) a tértnek .károsodása nélkül csaknem 20 kvantitatíve regenerálható. Az eljárás foganatosítása történhet úgy, hogy az acilezendő indol-vegyületet valamely ineirt oldószerben !feloldjuk és előnyösen —20 + 50 C° között adagoljuk be a Na-tere.butilátot. Eljár- 2 5 hatunk úgy is, hogy a Na-terc.butilátnak az oldószerben való szuszpenziójáihoz, vagy oldatához adagoljuk az indol-komponenst. Az elegyet a megadott hőfokon keverjük 1—2. órát a sóképzés teljessé tétele érdekében. Ezután beada- s0 góljuk az acilező komponenst, pl. benzoilhalogenidet, p4dóirbe:nzoilkloiridot stb. és utána előnyösen 3—10 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakoióielegyről ledesztilláijuk a használt oldószert és a bepárlási maradékot vízben vagy híg 35 vizes ecetsavban és valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, a két réteget elválasztjuk és a szerves részt vízzel, nátriumhidrogérukairfoonát-oldattal, imajd ismét vízzel vagy sós vízzel kimossuk, megszárítjuk és bepárol- 40 juk. A bepárlási maradékot kristályosítással vagy kromatografálással, vagy a két eljárás kombinálásával tisztítjuk. Eljárásunk további részleteit a következő pél- 45 dákkal szemléltetjük: Példák: 1. 8,28 g (0,013 mól) 2-imetil-5^metoxi-indolil- 50 -3j ecetsav-terc.butilésztert feloldunk 90 'ml abszolút diimetilforrnaimidban. Az elegyet lehűtjük —5 C°-ra és 12,6 g 0,13 mól nátirium-terc.butilátot adagolunk az oldatba. Ezután 0—6 C°-on keverjük nitrogén áramban másfél órát, majd 55 addig csepegtetjük hozzá ezen a hőfokon p-klór^benzoil-klóridot, míg az anyag pH-ja 4—6 lesz. Ehhez kb. 12,4 g (0,07:2 mól) p-klórbenzoilklorid szükséges . Az adagolást hűtés közben '0—5 C°-on végezzük. Ezután 4 órán át ke- 60 verjük, majd 10 órán át állni hagyjuk az elegyet, vákuumban ledesztilláljuk a dimetilformamidot. A regenerált oldószer mennyisége 85 ml. A gyantás maradékot 150 ml 3%-os ecetsavban és 300 ml benzolban keverés közben 65 4 oldjuk, a két fázist elválasztjuk és a vizes irészt még egyszer 100 iml benzollal kirázzuk. A benzoics részeket egyesítjük, nátriumihidrogénkarbonát vizes oldatával, majd vízzel kirázzuk és vízmentes nátriumsziulfáton megszárítjuk. A megszárított benzoics oldatot vákuumban bepároljuk, a maradék 16,5 g. Ezt a maradékot melegítés köziben 33 :ml metanolban oldjuk, lehűtve kristályok válnak ki, melyeiket szűrünk, metanollal mossuk és így 7,2 g 101—103 C°-on olvadó p-klór-benzo;il^2-imet:il-(5^metoxi-iindolil-3--ecetsav-terc.butilésztert kapunlk. Kitermelés 58%. Op.: 101—-iliOS C°. A metanolos anyalúgot bepároljuk, benzollal imetanolimentesítjük, imajd 15-szörös súlyú Al20 3 -on, kromatografáljuk 1:1 benzol-^benzil elegyíben. Így még további 5—10 % l-p-klórbenzo'il-i2:Hmetil-i5^metoxi-:indolil-ecetsav-t-butilészter és ugyanannyi kiindulási anyag nyerhető. 2. 8,28 g (0,03 mól) 2-metil-5-metoxi-indolil-3-ecetsaiv tercJbutilésztert feloldunk. 90 ml abszolút dimetilfoirmamidihan. Lehűtjük a reaikoióelegyet —5 C°-ra és beadagolunk 12,5 g (0,13 mól) nátrium-tere.-butilátot. Ezután ezen a hőfokon keverjük másfél órát, majd (—6)— 0 C°-on beadagolunk annyi benzoillkloridot, hogy az elegy pH-ja 4—6 legyen. Ehhez kb. 10 g benzoiilkloridra van szükség. 4 órát kevertetjük az elegyet, majd 10 órán át állni hagyjuk. Utána vákuumban ledesztilláljuk róla a dimetilformamidot és a maradékot ISO ml víz és 300 ml benzol elegyében oldjuk. A keletkezett két fázist elválasztjuk és a vizes részt ínég 100 ml benzollal kivonatoljuk. A benzoics részeket egyesítjük és niátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel kirázzuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Ezután a benzolos oldatot bepároljuk. Maradék: 19,6 g gyanta. A kapott gyantát 1:1 benzol-benzin elegyben 250 g alumíniiumoxidon kromatograf áljuk. így 11,6 g gyantát kapunk, melynek az infravörös abszorpciós spektrumában nincsen NH elnyelési sáv. A fenti gyantát a 154 933 lajstromszámú magyar szabadalomban megadott módon oxálsavval (reagáltatva 15,8 g 176—177 C°-on olvadó N-benzo,il-2^metil-5-<me, toxi-indolil-3-e!Qetsavat kapunk. A két lépés összkitermelése 60%. 3. 8,218 g (0,0:3 eiól) 2/-nietil-t5-nietoxwndolil-S-ecetsav-teric.-foutilésztert feloldunk 90 ml abszolút dimetiMormamidban. Lehűtjük —5 C°ra és beadagolunk 15,8 g kálium-terc.-foutilátot. Ezután ezen a hőfokon keverjük másfél órát, majd 0-^5 C°-on 12,4 g p-lklór-benzoilkloridot adagolunk a reakckóelegybe. A továbbiakban úgy járunk el, mint az 1. számú példában. Ilyen módon 6,5 g l^p-kló'rbenzQiil^2-metil-5-metoxi-indolil-3-eoetsav-terc.4Dutilésztert kapunk. Op.: 101—.102 C°. Kitermelés: 56%. 4. 7 g 2Hmetil-5^metoxi-'indolil-i3-eoetsav-metilésztert feloldunk 90 ml abszolút diimteiiformamidban. A reakicióelegyhez —'5 C°-on 12,5 g nátrium-terc.-butilátot adagolunk és ezen a hőfokon kevertetjük másfél órán keresztül. 11'— 12,5 g p^klóirbenzodlklorid becsepegtetésével a reakcióelegy pH>ját 4—6 értékre állítjuk. 10 2
