155973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[omega-6-(puriniltio)-valeril]-aminosavak és azok származékainak előállítására
155973 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Az olvadáspontokat Kofler-készülék'ben határoztuk meg és C°-ban adtuk meg. 1. példa: N-,[<3-(6^puriniltio)-valeril]-glicinetilészter í25,;2. g (0,1 mól) 6-'(4-karboxibutü)-tiapurin 500 ml vízmentes metilénkloriddal képezett szuszpenziójához 0,2 ml vízmentes dimetilf ormamidot adunk és az elegyhez szobahőmérsékleten 13 g (0,11 mól) tionillkloiridot csepegtetünk. A reákcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a levegő nedvességének kizárásával, majd lehűtjük és —5 H> C°-oin 41,2 g (0,4 mól) frissen desztillált glicinetilészter 41 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatával elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml aoetont adunk hozzá és az elegyet 50 ml 1 m NaHCOj oldattal és kétszer 501 —50 ml vízzel kirázzuk. A metilénkloiridüt ledeísztiilláljuk. A desztilláció véghőmérséklete 40:—50 C° (vízsugárvákuum alkalmazásával). A kapott nyers N-![(5-(6-puriniltio)-vale!ril]^glieinet.ilésztert (kitermelés: 31 g, 912%) vizes etanolból átkristályosítjuk. Op.: 155—156 C°. 2. példa: :NJ[ő-(6Hpiuriniltiio)-valeril]-L-leucinetilészter 0,05 mól 6-i(4^karboxibutil)-tiopurinkloT:id 250 ml vízmentes metilénkloriddal képezett szuszpenziójához (az .1. példa szerint előállított elegy) ^5 __ -f-5 C°-on 8,76 g (0,055 mól) L-leucinetilészter és 11,2 g (0,11 mól) vízmentes trietilamin elegyét adjuk és a reákcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált trietilamin-hidrokloridot 25 ml víz hozzáadásával oldjuk, és a szerves fázist az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A maradékot aoeton-hexán elegyből kristályosítjuk. 13,8 g (70%) N-{ő-'(8-puriniltio)-valCTÍl]-L-leucinetilósztert kapunk, op.: 144—145 C°, (a)20D —19,5° (c = l, etanolban). 3. példa: N-[á-(6-ipuriniltio)-valerü]-L-aszparaginsav-dietilészter 0,05 mól 6-(4-karboxibutil)-tíopurinklorid 250 ml metálénkloriddal képezett szuszpenziójához (az 1. példa szerint előállított elegy) szobahőmérsékleten 11,04 g (0,0525 mól) L-aszparagmsav-dietilészternhidrokloridot adunk és az elegyhez ^5 — -H5 C°-on 16,7 g (0,165 mól) vízmentes trietilamin 40 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reákcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers diésztert (kitermelés: 10,0 g, 95%) aceton-hexán elegyből átikristályosítjuk. Az NHt^íö-puriniltioJ-valerilj-L-aszparaginsiav-daetilészter 114—116 C°-on olvadó színtelen tűket képez. (a)20 D —'10° (c = 1, etanolban). 4. példa: N-[(5-(6-purini'ltio)-valeril]-L-gluLaminsav-dietilészter 5,3.2 g (0,012 mól) 6-(4-karboxÍ!butil)-tiopurinhidrazid 400 ml 0,1 n sósavval képezett oldatához keverés közben 0—5 C°~on 20 ml 1 m NaiN02 -t csepegtetünk és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg jódfceményítő-papírral reakciót már nem ad (kb. 2 óra). A reákcióelegyet '20 ml 1 m NaHC03 -tal semlegesítjük és a kivált anyagot 1 órai állás után 5 C°-on leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk. Az élesen leszűrt, még kissé nedves azidot (6 g) 30 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 16,1 g (0,0'8 mól) L-glutaminsavdiietilészterrel elegyítjük és a reákcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reákcióelegyet 10 ml vízzel, majd 10 ml 1 m NáHC03! oldattal kirázzuk és az oldószert vízsugárvákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. Színtelen termék alakjában 4,8 g (55%) N^<H6-puriniItAo)-valerilJ-L-glutaminsav-dietilésztert kapunk, op.: 100—1011 C°, (a)20 D —13,5° (c=l, etanolban). 5. példa: 35 N-itá-ílö^puriiniltioJ-valerill-glicin 4,4 g (0,11 mól) nátriumhidroxid 85 ml vízzel képezett oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 16,87 g (0,05 mól) N-[(H6-puriniltio)-valerill-glicinetilésztert csepegtetünk. Az anyag teljes oldódása után az oldatot 2 napon át 20— 215 C°-on állni hagyjuk, majd híg sósavval pH 2—H3 értékre savanyítjuk és a kivált N-[ő-(6-purmiltio)-valerdl]-glieint vízből átkristályosítjuk. Kitermelés: 15,1 g (98%), op.: 210—211 C°. 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 6. példa: N-[(3j(6-pu!r:iniltio)-valeril]-L-leucin 0,44 g (11 mmol) nátriumhidroxid 20 ml vízzel képezett oldatát 0—5 C°-on, keverés közben cseppenként 1,97 g (5 mmól) N-[á-(6-puriniltio)-valeril]-L-leucmetilészterrel elegyítjük és az oldatot 2 napon át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. A reákcióelegyet az 5. példában isimertetett módon dolgozzuk fel. A nyersterméket vizes acetonból átkristályosítjuk, és így 1,61 g (90%) N-[(5-(6-puriniltio)-valeril]-L-leuoint kapunk, op,: 93^9,5 C°, (a)TMD —31° (c = l, 0 V 1 n NaOH). 7. példa: 65 N-t^-íie-puriniltioJ-valerill-L-aszparaginsav 1
