155973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[omega-6-(puriniltio)-valeril]-aminosavak és azok származékainak előállítására
7 Ezt a savszármazékot úgy állítjuk elő, hogy 2,12 g (5 mmól) N~[á-(6-purimltio)-valeril]-iL-aszparaginsavdietilészter és 0,66 g (16,5 mmól) nátriumhidroxid 21 ml vízzel képezett oldatának elegyét 0—5 C°-on 48 órán át állni hagyjuk. 5 A reakcióéi egy et a 6. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 1,84 g (100%) N-4<H6-puriniltio)-valeril]-L-aszparaginsavat kapunk, op.: 198— 199 Cc (vízből), (a) 2 ° D +11° (c=l, 0,1 m NaOH). 10 8. példa: N-[(5-j(6-puriniltio)-valeril]-glicilglieinetilészter 15 3,23 g (0,01 mól) íN-(H6-(purimltio)-valeril]-glicin 200 ml 0,1 :m sósavval képezett oldatát cseppenként keverés közben 0,5 C°-on 10 ml 0,1 m NaN02 -tal elegyítjük és. a re akció elegyet ugyanezen a hőmérsékleten addig keverjük, 20 amíg jódkeményítő-papírral reakciót már nem mutat (kb. 1 óra). A kapott savaziidhidrokloridszuszpenziót 10 ml 1 m NaHC03 oldattal semlegesítjük, az elegyhez 100 g ammóniumszulfátot adunk, és 1/2 órán át 0—5 C°-on keverjük. 25 A kivált azidot élesen leszűrjük, 20 ml vizzel mossuk, 25 ml dimetilformamidban ieliszapoljuk, a szuszpenziót 5,15 g (0,05 mól) frissen desztillált glicmetiléterrel elegyítjük és a reafccióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten 30 állni hagyjuk. A dimetilformamidot vízsugárvákuumban 50—60 C°-on ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel elegyítjük, az elegy pH-ját ecetsavval '6-<ra állítjuk és a kivált N-[(5-(6--ipuriniltio)-valetril]-glicilglicinetilésztert vizes 35 etanolból átkristályosítjuk. 227—229 C°-on olvadó színtelen tűk alakjában 2,80 g (71%) terméket kapunk. A szükséges N-[ó-(6-piuriniltio)-valeril]-glicm- 40 hidrazidot a következőképpen állítjuk elő: 17,5 ml hidrazinhidrátot keverés közben 20 C°-on 3,5 g N-[ő-{6-puriniltio)-valerilpglioinetilészterrel elegyítünk és az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A fölös mennyi- 45 ségű hidrazinhidrátot vízusgárvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 7 ml vízzel elkeverjük, az elegy pH-ját híg sósavoldattal 7-re állítjuk és 5 C°-on kristályosodni hagyjuk, A kivált N-[ő-(6-puriniltio)-valeril]-gl:iainhidrazidot vizes 50 átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 3,05 g -(91%), op.: 231—,233 C°. 9. példa: 55 N^[á-(6-puriniltio)-valeril]-glicilglicilglicÍ!netilészter 3,66 g (0,01 mól) N-[ó-(6-puriniltio)-valeril]-glicilglicin 36 ml vízmentes matálénkloriddal 60 képezett szuszpenziójához 1,24 g (0,012 mól) frissen desztillált glicinetilésztert, majd 2,27 g (0,011 mól) N,N'-diciklohexilkarbodiirnid 11 ml metilénkloriddai képezett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 20 C°-on 24 órán át állni hagy- 65 8 juk. A keletkezett szuszpenziót 50 ml 90%-os vizes etanollal és 1 ml jégeeettel elegyítjük, a kivált N,N'-didklahexilkarbamidot 1 óra elteltével kiszűrjük és a szűrletet 40—50 Cu -on szárazra pároljuk. A maradékot a reagálatlan kiindulási anyag eltávolítása céljából 1 órán át 25 ml 1 m NaHC03 oldattal keverjük, az oldhatatlan részt [kiszűrjük és 100 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként minden frakcióhoz 25 ml 20%. metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A kezdeti frakciókban (1—4) túlnyomórészt N,iN'-diciklohexilkarbamid van jelen, míg a további frakciók (6—11) a gyakorlatilag tiszta N-[(3-(6Hpuriniltio)-valeril]-glicilglidlglioiinetilésztert tartalmazzák. Kitermelés: 2,15 g (48%). A terméket 50%-os vizes etanolból átkristályosítva 238—240 C°-on olvadó színtelen tűket kapunk. Ha az anyagot a 6. példában ismertetett eljárás szerint elszappanosítjuk, a 2i31—233 C°-on olvadó (vízből) N-[<S-(6-puriniltio)-valeril]-glicilglicilglieint kapjuk. Az 1—3. példákban ismertetett eljárással analóg módon 60—95%-os kitermeléssel az alábbi N~[á-i(6Hpuriniltio)-valeril]-aminosavésztereket állítjuk elő: N4<5~(6-puiriniltio)-valeiril]-glicinmetilészter, op.: 156—158 C° (vízből); N-[á-(6-puriniltio)-valeril]-glicinizopropilészter, op.: 128—129 C° (aceton-hexán elegyből); N-[(5-(6-pur:iniltio)-valeril]j glicin-n-butilészter, op.:144—145 C° (aceton-hexán elegyből); N^[(3-(6-puriniltio)-valeril]-glicin-n-oktilészter, op..: 123—124 C° (acetonból); N-! [á-(6-puriniltio)-valeril]-DL-a-alaininetilészter, op.: 142—144 C° (aceton-hexán elegyből) ; N-j[(5-(6-pur:mütio)-valeril]-/ Ö-alaninetilészter, op.: 132—133 C° (acetonból); N-fá^íB-piurinil.tioJ-valerill-iDL-^/S-fenilalaninetüészter, op.: 120—122 C° (aceton-hexán elegyből) ; N-.[ő-(6-puriniLtio)-valeril]-DL-triptofánetilészter, op.: 176—178 C° (aceton-hexán elegyből) ; N-[á-(6-puriniltio)-valeril]-DL-a-a.minovajsavetilészter, op.: 131—132 C° (aceton-hexán elegyből); N-[<5-(6-puriniltio)-valeril]-<D-aminokapronsavetilészter, op.: 111—112 C° (vizes acetonból); N-[á-(6-puriniltio)-valeril]-DL-vialinetilészt.er, op.: 100—lil 1 C° (acetonból); N-H[(5-(6-puriniltio)-valeril]-L-valine.tilészter, op.: 114—115 C° (aceton-hexán elegyből), (a)20 D —12,6° (c = 1, etanol); N-[ő-(6Hpuriniltio)-valeril]-D-val;inetilészter, op.: 114—115 C° (aceton-hexán elegyből), ,(c)2oD _i2,8° c = 1, etanol); N-[(5-(6-puriniltio)-valeril]-DL-norvalinetilészter, op.: 125—126 C° (etanol-hexán elegyből) ; N-[(5-(6-puriniltio)-valeril]-.DL-leu cinetilészter, op.: 160—161 C° (aceton-hexán elegyből); 4
