155861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-3-indolil-ecetsav-származékok előállítására
155861 9 10 1 g a 2. példa szerinti eljárással előállított di-t-butil-l-pHmetiltiobenzoil-5-metoxi-indol-2,3-^diacetátot 10 cm3 vízmentes toluolban diszpergálunk, és 0,1 g p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet kb. 75 C°-ra melegítjük, aminek hatására izobutilén és széndioxid fejlődik. Az elegyet kb. 3 óra hosszat 72 C° és 78 C° között tartjuk, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot elkülönítjük, szűrjük, híg ecetsavval semlegesítjük, majd híg sósavval gyengén megsavanyítjuk. Ekkor kiválik az a-[il-(p-metiltiobenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolilj-eoetsav, amelyet vizes etanolból átkristályosítva tisztítunk. Ha a 3. példa szerinti eljárással a 2. példában ismertetett módon nyert di-t-butil-l-acil-indol-2,3-diacetátokat hasítjuk, dekarboxilezéssel a megfelelő 2~metil-indol-3--ecetsavakat kapjuk. 4. példa: a-(2-Metil-5-metoxi-3-indolil)-eeetsav 1 g az 1. példa szerinti módon előállított di-t-butil-5-metoxi-indol-2,3-diacetátot 10 cm3 vízmentes toluolban diszpergálunk, és 0,1 g p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 35 C°-ra melegítjük; ekkor izobutilén és széndioxid fejlődik. Ezután az elegyet 2 óra hosszat 32—35 C°-ra tartjuk, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik, majd lehűtjük és vizes hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot szűrjük, ecetsavval semlegesítjük, és híg sósavval gyengén megsavanyítjuk. Ekkor kicsapódik az a-(2-metil-5-metoxi-3-indolil)~ -ecetsav. Ha a példa szerinti di-t-butil-5-metoxi-indol-2,3-diacetát helyett az 1. példa szerinti di-t-butil-indol^2,3-diacetátokat alkalmazzuk, a megfelelő GH(2-metil-3-indolil)-eeetsavakat kapjuk. 5. példa: a-[l-(p-Metiltiobenzoil)-2-metil-5-metoxi^3--indolil]-ecetsav 1 g di-t-butil-l-p-metiltiobenzoil-5-metoxi-indol-2,3-diacetátot és 0,1 g elporított porózus lemezt elkeverünk, majd az elegyet mágneses keverés mellett 2 óra hosszat melegítjük nitrogénatmoszférában, olajfürdőn 210 C°-on. Ezután nitrogén-atmoszférában lehűtjük, a terméket benzolban és éterben feloldjuk, szűrjük és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot szívással szűrjük az éter eltávolítására, ecetsavval semlegesítjük, és híg sósavval gyengén megsavanyítjuk. Ekkor kiválik az a-[l-(p-metiltiobenzoil)-2-metil-5-metoxi-3--indolilj-ecetsav. 6. példa: a-[l-!(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3--indolil] -ecetsav 150 ml dimetilformamid és 1,5 g 51%-os nátriumhidrid-ásványi olaj szuszpenzió elegyéhez 4.6 g a 4. példa szerinti eljárással előállított a-(2-metil-5-metoxi-3-indolil)-ecetsavat adunk. A nyert keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 perc alatt 5 g p-klór-benzoil-klorid 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk lassan hozzá. Az elegyet ezután jégfürdőben 4 óra hosszat nitrogén-atmoszférában keverjük, majd éter, ecetsav és víz elegyébe öntjük. A terméket feldolgozás után 200 g timfölddel készített oszlopon kromatografáljuk, és benzol-petroléter 1 :1 elegyével eluáljuk. így a-,[:l-i(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metozi^3-indolil]-ecetsavat nyerünk. Ha az «t-(2-metil-5-metoxi-3-indohl)-ecetsavat a 4. példa szerinti a-{2-metil-3-indolil)-e-cetsavakkal helyettesítjük, a megfelelő l-p-klÓ!r-benzoil-származékokat kapjuk. Amikor a p-klór-benzoil-kloridot a 2. példa szerinti acil-halogenidekkel helyettesítjük, a megfelelő 1-acil-indolokat nyerjük. Hasonlóképpen, ha a 2. példa szerinti acil-halogenideket az 5. példa szerinti ! a-'(2,-metil-3-indolil)-ecetsavakkal reagáltatjuk, a-(l~acil-2-metil-3-indolil)-ecetsavakat kapunk. 7. példa: Di-t-butil-5-(l-pirrolidino)-indol-2,3-diacetát 6,5 g (0,04 mól) p-(l-pirrolidino)~anilin és 3.07 g di-t-butil-3-keto-4-klór-adipát elegyét kb. 180 C°-ra melegítjük keverés közben, nitrogén-atmoszférában. A reakció során víz desztillál ki. Kb. 10 perccel később az elegyet lehűtjük, és elkeverjük 50 ml éterrel és 50 ml n HCl-lel. Az éter es fázist elválasztjuk, egymást követően n HCl, víz és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat 5 ml-es részleteivel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék már tiszta di-t-butil-5-(l-pirrolidino)-indol-2,3--diacetát. 8. példa: Di-t-butil-l-(p-klórbenzoil)-5-f(l-pirrolidino)-indol-2,3-diacetát 5 g 51%-os nátriumhidrid-ásványolaj szuszpenzió és 240 ml dimetiiformamid elegyéhez a 7. példa szerinti di-t-butil-5-(l-pirrolidino)-indol-2,3-diacetátot adjuk. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd kb. 60 C°-ra melegítjük. 16,5 g p-klór-benzoil-klorid oldatát adjuk lassan, 90 perc alatt az elegyhez, és még egy óra hosszat 60 C°-on keverjük. Ezután lehűtjük, és éter, ecetsav és víz elegyébe öntjük. A terméket feldolgozás után 200 g timföldből készített oszlopon kromatog-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
