155861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-3-indolil-ecetsav-származékok előállítására
135861 5 6 atmoszférát, így nitrogént alkalmazunk a reakció ideje alatt. A hasítási reakcióban képződött disav nem állandó, és magától dekarboxileződik ilyen reakciófeltételek között a csatolt rajz szerinti 3. reakcióegyenlet szerint. A gyakorlatban a disavat nem nyerjük vissza, és az izolált termék a 2-metil^származék. . A találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható gyógyászati hatású 1-acil-indol-származékok előállítására, Az 1-acil szubsztituens egy karbociklusos vagy heterociklusos acil-gyök, előnyösen olyan aromás acil-gyök lehet, amely 3-nál kevesebb kondenzált gyűrűt tartalmaz. A szubsztituenst bármikor bevihetjük az aniliri és adipát-dliészter kondenzációja után; bevihető a 2,3-diészter-indolba vagy a 2-metil-származékba. Előnyösen az ánilin és adipát-diészter kondenzációjával előállított indol-2,3-diacetátot acilezzük. Az acil-gyök karbociklusos vagy heterociklusos gyök, előnyösen 3-nál kevesebb kondenzált gyűrűt tartalmazó aromás acil-gyök lehet. Ezek az aeil-csoportok szubsztituálva lehetnek az aromás gyűrűkben szénhidrogén-csoportokkal vagy funkciós szubsztituensekkel. így megfelelő arodl-szubsztituensek a benzoil-, fenilbenzoil- és naftoil-csoportok. Az ilyen csoportok gyűrűi tartalmazhatnak, és az előnyös vegyületek tartalmaznak is legalább egy funkciós szubsztituenst. Ez a szubsztituens lehet bidroxil- vagy éterezett hidroxil- (hidrokarbonoxi)csoport, így rövidszénláncú alkoxi-, pl. metoxi-, eto'Xi-, izopropoxi-, propoxi-, alkeniloxi-, így aililoxi-, ariloxi- vagy aralkoxi-csoport, pl. fenoxi-, benziloxi-, halobenziloxi-, rövidszénláncú alkoxi-benziloxi-csoport és hasonlók; lehet nitro-gyök, halogénatom, így klór, bróm, jód és fluor, amino-csoport vagy szubsztituált amino-csoport, így acilamino-, amin-oxid-, ketimin-, uretán-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú dialkil-arnino-, amidin-, acilezett amidin-, hidrazin- vagy szubsztituált hidrazin-, alboxi-amin- és szulíonált-amin-gyök, továbbá lehet rnerkapto- vagy szubsztituált merkaptogyök, pl. alkiltio-csoportokkal helyettesítve, így metiltio-, etiltio-, propiltio- és ariltio- vagy aralkiltio-csoport, pl. benziltio- és feniltio-csoport. Az N-I-aroil-gyök kívánt esetben lehet pl. trifluormetil-, trifluoretil-, perfluoretil-, ß-kloretiL vagy hasonló csoporttal haloalkilezett csoport, lehet továbbá acetil-, propionil-, benzoil-, fenilacetil-, trifluoracetil- és hasonló acil-csoportokkal acilezett gyök, vagy tartalmazhat haloalkoxi- vagy haloalkiltio-szubsztituenst. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállíthatók olyan vegyületek is, ahol az aroil-gyök szulfamil-, benziltiometil-, cián-, szulfonamidovagy dialkilszulfonamido-gyököt vagy karboxilszubsztituenst vagy ennek származékát, így a karboxil-gyök alkálifémsóját vagy rövidszénláncú alkilészterét, aldehid-, azid-, amid-, hidrazid- és hasonló csoportot, vagy egy aldehidszármazékot, így acetál- és tioacetál-gyököt tartalmazhat. Az előnyös vegyületekben az N-I aroil-gyök benzoil-gyök, és a funkcionális szubsztituens para-helyzetben van a hattagú gyűrűben; ilyen gyök pl. a p-Mór-benzoil- vagy a p-metil-tiobenzoil-gyök. Az 1-acil-gyököt bevihetjük a molekulába olyan módon, hogy a megfelelő 1-hidrogén-vegyületet alkálifémhidriddel reagáltatjuk, majd a képződött 1-nátriumsöt bensőleg érintkezésbe hozzuk a kívánt savhalogeniddel a csatolt rajz szerinti 4. reakcióegyenlet szerint, ahol R2 , R3 és R4 a fenti jelentésű és A egy fent leírt típusú acil-gyök. Az acilezés könnyen végbemegy lényegében szobahőmérsékleten. 0 C° és 100 C° közötti • hőmérséklet általában megfelelő. A reakciót előnyösen inert hígítószer vagy oldószer, így dimetilfoirmamid, benzol, toluol, xilol és ezek keverékeinek jelenlétében folytatjuk le. A reagensek sztöchiometrikus mennyisége általában elegendő, de a nátriumhidrid, vagy acil-halogénid alkalmazható kis (kb. 10%-ig terjedő) feleslegben. Könnyű kezelhetőség kedvéért a nátriumhidridet előnyösen inert diszpergálószerrel, így ásványolajjal készített diszperzió alakjában alkalmazzuk. Az acilezett termékeket ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk. Acil-halogenid helyett alkalmazhatjuk az acilcsoport fenol-észterét, különösen a p-nitro-fenil-észterét, vagy az anhidridet, azidot vagy tiofenol-észtert. A találmány szerinti eljárással előállítható a->(l-aroil- vagy heteroaroil-3-indolil)-rövidszénláncú alifás-karbonsav-származékoknak erős gyulladásgátló hatásuk van és a granulómaszövet képződésének .megelőzésére és meggátlásra hatnak. Bizonyos vegyületek közülük nagy aktivitással rendelkeznek és értékes izületi gyulladásos és dermatológiai rendellenességek és hasonló olyan állapotok kezelése során, amelyek gyulladásgátló szerekkel kezelhetők. Továbbá e vegyületek hasznos lázcsökkentő és fájdalomcsillapító szerek. Ilyen célokra általában perorálisan, tabletták vagy kapszulák alakjában adagoljuk őket; az optimális adag természetesn az alkalmazott vegyülettől és a kezelendő infekció típusától és súlyosságától függ. Bár a találmány szerinti vegyületek ilyen esetben használt optimális mennyisége az alkalmazott vegyülettől és a kezelt betegség körülményeinek különleges típusától függ, az előnyös vegyületek napi 10—'2000 mg közötti orális adagját alkalmazzuk gyulladásos állapotok legyőzésére, a vegyület aktivitásától és a beteg reakció-érzékenységétől függően. A találmány szerinti új közbenső termékek a di-t-butil-indol-2,3-diacetátok, ahol az N-l-szubsztituens hidrogénatom vagy egy karbociklusos vagy heterociklusos acil-gyök, gyulladásgátló indol-származékok előállítására használhatók. Az előnyösen használható új közbenső termékek az V általános képlettel jellemezhetők, ahol A hidrogénatomot vagy egy karbociklusos vagy heterociklusos acil-gyököt, előnyösen aromás karbociklusos vagy heterociklusos acil-gyököt jelent, amely 3-nál kevesebb kon-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
