155858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
155858 5 6 etil-«-[l-(2,4-diklór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-mdolil-:3]-propionát, benzil-a-s[l-(fur °il-2')-2,5-dimetil-indolil-3]-propionát, propil-a-[l-(nikotinoil)-2-metil-5-metoxi-indolil-3]-acetát, benzil-a-(l-naftoil-2-metil-5-met.oxi-indolil-3)-acetát, a-[l-(tiazolil-4')-2-metil-5-metoxi-indolil-3]-propionamid, valamint ezek savszármazékai és hasonlók, A találmány szerinti eljárás első lépésében valamely a-(indolil-3)-rövidláncú alifás karbonsavat oldószer, mint rövidláncú alkanoi (pl. metanol, etanol, izopropanol vagy hasonlók) vagy dioxán jelenlétében redukálunk. Oldószerként előnyösen etanolt alkalmazhatunk. Katalizátorként palládiumklorid, platinaklorid és hasonlók, vagy előnyösen Raney-nikkel használható. A katalizátor mennyisége pl. Raney-nikkel esetében a kiindulóanyag 1 móljára számítva 2—50 g, előnyösen 30 g lehat. A reakció 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. A reakció időtartama 5—30 óra lehet, 10—100 atm. hidrogén-nyomás alatt. Előnyösen 100 C° hőmérsékleten, 70—80 atm. hidrogén-nyomás alatt, 14—16 órai reakcióidővel dolgozhatunk. A katalizátort azután szűrés útján eltávolítjuk és a reakcióterméket valamely rövidszénláncú alkanolból, mint metanolból, etanolból, izopropanolból vagy hasonlókból, vagy pedig etilacetát és petrol éter vagy előnyösen m etilénklorid és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott a-(indolin-3)-rövidszénláncú-alifás savnak a megfelelő N-1-helyettesített-«-(indolin-3)-alifás karbonsavvá való acilezését oly módon folytathatjuk le, hogy egy mól a-(indolin-3)-alifás karbonsavval 1—3 mól aroilvagy heteroaroil-tsavMoridot vagy -savanilidet reagáltatunk, 3—10 mól erős vizes bázis, mint nátriumhidroxid, kálium'hidroxid vagy hasonlók jelenlétében. Előnyösen 2 mól aroil- vagy -heteroaroil-karbonsavkloridot reagál tatunk 1 mól oc-(mdolin^3)-alifás savval, 3 mól nátriumhidroxid jelenlétében. A reakcióelegyet azután 10—50 C° (előnyösen 35—40 C°) hőmérsékleten 1—5 óra (előnyösen 2—3 óra) hosszat keverjük, majd szobahőfokra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük és valamely tömény ásványi savval víagy vízben oldható szerves savval (pl. sósavval, kénsavval, ecetsavval, oxál savval vagy hasonlóval) megsavanyítjuk. Előnyösen sósavat használunk erre a célra, A nyers reakcióelegyet azután leszűrjük, a terméket vízzel mossuk, majd éterrel, rövidszénláncú alkohollal vagy forró vízzel extraháljuk. Az oldószer bepárlása útján kapott maradékot valamely rövidszénláncú alkoholból, mint metanolból, etanolból, izopropanolból vagy hasonlóból, vagy vizes alkoholból, mietilénklorid-ciklohexán vagy etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Oldószerként erre a célra előnyösen 85%-os etanol alkalmazható. Az eljárás utolsó lépéseként az elkülönített N-1-helyettesített a-(indolin-3)-alifás savat a megfelelő N-1-helyettesített a-(indolil-3)-alifás savvá oxidáljuk. Ez -oly módon hajtható végre, hogy az indolin-vegyületet valamely aromás oldószerbe, mint benzolba, xilolba, fenétől ba, amidolba vagy hasonlóba vagy pedig ecetsavba visszük és 1 mól indolinra számítva 1—5 mól klóranilt adunk hozzá. Előnyösen benzolt alkalmazunk oldóiszerként és 1 mól indolinhoz 2 mól klóranilt adunk. Ezt a reakcióelegyet azután 1—3 óra (előnyösen 2 óra) hosszat p,0—170 C° hőmérsékleten (előnyösen az alkalmazott oldószer forrpontjának megfelelő hőfokon) tartjuk. Lefolytatiható az oxidáció előzetesen dezaktivált Raney-nikkellel, forrásban lévő xilolban vagy 10%-os palládiumos aktív szénnel forrásban lévő dekáimban, vagy szelénnel, oldószer alkalmazása nélkül is. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot rövidszénláncú alifás alkoholban, mint metanolban, etanolban, izopropanolban vagy hasonlókban, vagy pedig előnyösen acetonban oldjuk. Az oldatot leszűrjük és a szűredéket szárazra pároljuk be. A kapott nyers terméket valamely oldószerből, mint vizes alkoholokból, dioxánból, ecetsavból, etilacetát és ciklohexán elegyéből, kloroformból vagy előnyösen terc.butanolból átkristályosítjuk és így végtermékként a kívánt N-l-helyettesített «-(indolil-3)-rövidszénláncú-alifás karbonsavhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 10 g (2-metil-5-metoxi-indolil-:3)-ecetsavat 120 ml etanolban, 15 g Raney-nikkel jelenlétében 15 óra hosszat hidrogénezünk 100 C° hőmérsékleten, 70 atm. hidrogénnyomás alatt. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűredéket bepároljuk és a maradékot metilénklorid és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk: ily módon (2--metiP5-metoxi-2,3-dihidro-indolH3)-ecetsavat kapunk. Ez a termék üvegszérű szilárd anyag, amely 53—58 C°-on olvad. 11 g fenti módon kapott (2-metil-5-metoxii2,3--dihidro-indolH3)-ecetsav 25 ml 12 n vizes nátriumhidroxid oldattal készített oldatához 18 ml p-klórbenzoilkloridot adunk. Az alkalikus oldatot 40 C° alatti hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott nyers terméket leszűrjük, vízzel,mossuk, majd 4X100 ml forró vízzel extraháljuk. A maradékot 85%-os etanolból átkristályosítjuk; ily módon cisz- és transz-izomerek elegye alakjában kapjuk az (l-p-klórbenzoil-5-metpxi-2-metil-2,!3-dihidro-indolJ3')-ecetsavat, amely 155—165 C°-on olvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
