155838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású N-Karbamoilhidrazinoecetsav-észterek és e vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 155838 4 sának közbenső termékeként való alkalmazhatóságuk mellett szintén értékes baktériumellenes szerek, pl. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Proteus vulgaris, Salmonella typhimurium, Salmonella B és C, Shigella sonnei, Staphylococcus aureus, 5 Streptococcus faeealis, Pyocyaneus és Enterococcus ellen. E szempontból különösen előnyösek a 2-N'j(5-nitro-2-furfurilidén)-iN-metil-karbamoil-íhidrazinoecetsav, valamint a megfelelő N-etil-, N-propil-, N-butil-, N-hexil-, N-etoxi- 10 karbonü-, N^ciklohexil- és N-fenil-származékok észterei, különösen e savak etilészterei. Kiemelkedő fontosságú ezek közül is a 2-N'-i (5-nitro^-furfurilidénjHN-metil-jkarbamoil-hidrazinoecetsav-etilészter, amely in vitro kísérletekben 15 a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium és Shigella sonnei ellen a nitrofurantoinénál lényegesen nagyobb hatást mutatott. A fentebb említett gyógyászati hatású N- 20 -karbamoii-hidrazinoecetsavészterek, amelyek a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek felelnék meg — e képletben, amely az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb körét foglalja magában, R2 rövidszénláncú alkil-, rö- 25 vidszénláncú alkoxikarbonil-, ciklohexil- vagy fenilcsoportot, R3 pedig 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — a találmány értelmében oly módon is előállíthatók, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — e képletben 30 R2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — 5-nitrofurfurállal reagáltatunk. E reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös vizes szerves oldószeres közegben, pl. valamely vizes alkoholban, 35 mint etanolban, hevítéssel vagy anélkül folytathatjuk le. Az (V) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — e képletben A = 4^ izopropilidén- vagy benzilidén-icsaportot képvisel, Ra és R3 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — hidrolízisnek vetünk alá. Ezt a reakciót gyengén savas kö- 45 zegben, hevítéssel vagy anélkül, előnyösen a fentebb említettel egyező oldószeres közegben lehet lefolytatni. Ha ugyanolyan oldószert alkalmazunk, mint a fentebb említett reakció során, akkor az (V) általános képletnek megfelelő 50 közbenső terméket nem kell a reakcióelegyből elkülöníteni, sőt, az 5-nitrofurfurált közvetlenül hozzáadhatjuk a (VI) általános képletű kiindulóanyag savas oldatához. Savként ehhez a reakcióhoz pl. híg sósav vagy híg brómhidro- 55 génsav, vagy pedig ecetsav alkalmazható. A (VI) általános képletnek megfelelő kindulóanyagok az alábbi módszerek valamelyike szerint állítható elő: a) Valamely R^NCO általános képletű szer- 60 ves izocianátot (e képletben R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) vízmentes és a reakció szempontjából közömbös oldószeres közegben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban, egy (VII) általános ßs képletű 2-hidrazino-ecetsavészterrel (ahol A és Rs jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) reagáltatunk. E reakció sebessége és egyúttal a kívánt termék hozama is növelhető, ha a reakciót valamely erős ásványi sav, pl. sósav vagy brómhidrogénsav katalitikus mennyiségének jelenlétében folytatjuk le. b) Valamely (VII) általános képletű vegyületet (ahol A és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) egy HaPCONHR2 általános képletű karbamoilhalogeniddel — e képletben Hal halogén-, előnyösen klóratomot képvisel, Rj pedig a fentivel egyező jelentésű — reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen valamely vízmentes, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószeres közegben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban lehet lefolytatni. c) Valamely (VIII) általános képletű szemikarbazont ,{e képletben A és R2 a fentivel egyező jelentésűek) egy C1CH2—CO-OR 3 általános képletű klórecetsavészterrel (e képletben R3 a fentivel egyező jelentésű) reagáltatunk lényegileg vízmentes és valamely alkalikus kondenzálószert, előnyösen alkálifém-alkoxidot, mint nátriummetilátot vagy -etilátot is tartalmazó oldatban, majd a reakcióelegyet pl. kénsavval óvatosan megsavanyítjuk. d) Valamely (VII) általános képletű vegyületet (ahol A és R3 a fentivel egyező jelentésűek) foszgénnel reagáltatunk, majd az így kapott (IX) általános képletű közbenső terméket (ahol A és R3, a fentivel egyező jelentésűek) valamely R2 N;H 2 általános képletű primer aminnal (ahol R2 a fentivel egyező jelentésű) hozzuk reakcióba. Ez a reakció, amelyet a (IX) általános képletű közbenső terméknek a reakció elegyből való elkülönítésével vagy anélkül folytatunk le, előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószeres közegben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban kerülhet kivitelezésre. e) Valamely (X) általános képletű vegyületet — ahol A és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy Hal—R2 általános képletű halogeniddel (ahol R^ rövidszénláncú alkilgyököt vagy ciklohexilgyököt, Hal pedig halogén-, előnyösen bróm- vagy jódatomot képvisel) reagáltatunk nátrium jelenlétében. Ezt a reakciót előnyösen valamely vízmentes, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószeres közegben, pl. valamely éterben, mint dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban folytathatjuk le. A (IV) általános képletnek 'megfelelő új vegyültetek a találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja szerint oly képpen is előállíthatók, hogy valamely '(XI) általános képletű Vegyületet — e képletben R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy HalCONHR2 általános képletű karmáboilhalögeniddel i(e képletben Hal halogén-, előnyösen klóratomot képvisel, R2 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen valamely víz-2
