155822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-7-halogén-2,3-dihidro-5-fenil-1,4-benzodiazepinek előállítására

155822 megadott], Ezen vegyületeket nem izoláljuk, hanem közvetlenül, az ammonolízis-lépésnél' [azaz a (III) képletű vegyületek ammonias kezelésénél] ismertetett reakció-körülmények között ciklizáljuk. 5 A találmányunk tárgyát képező eljárás nagyobb mennyiségű kiindulási anyag feldolgozására és reagáltatására különösen alkalmas. Az (I) képletű végtermékeket magas kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk. A termékek 10 zavaró mennyiségű szennyezéseket nem tartály :.. máznak, ezért a nehézkes és költséges tisztítási lépésekre nincs szükség;. A kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű vegyületek előállítása több módszerrel tör- 15 ténhet. Az egyik módszerre az jellemző, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben RÍ és X jelentése a (II) képletnél megadott] megfelelő- hidrolizálószerrel hidrolizálunk. Hidrolizálóezerként találmányunk értei- 20 mében ásványi savak, pl. sósav, stb. alkalmazhatók. A hidrolízist előnyösen kis szénatomszámú alkanol i(,pl. etanol) jelenlétében hajthatjuk végre. Eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) képletű vegyületek 25 gyűrű-nyitását valamely, alkanolban oldott ásványi savval (pl. etanolos sósavval) végezzük el. A (II) képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy valamely (V) általános képletű, lozil-csoportot tartalmazó anilin-származékot 30 [mely képletben Rt jelentése az (I) képletnél megadott] valamely (VIII) általános képletű vegyülettel [mely képletben X jelentése a (II) képletnél megadott, és Y jelentése klór-, brómvagy jódatom] reagáltatunk. (VIII) képletű ve- S5 gyuletként pl. 1,2-diklóretán, 1,2-dibrómetán, 1--klór-2-brómetán, stb. alkalmazható. Az (V) képletű vegyületben a tozil-csoporthoz kapcsolódó nitrogénatomon levő hidrogénatomot a reakció előtt célszerűen pl. nátriumhidriddel, nátrium- '40 metiláttal, stb.-vel nátriumra lecseréljük, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületben [mely képletben B,t és X jelentése a '(II) képletnél megadott] a tozil-csoportot lehasítjuk. A tozil-csoport előnyösen oly módon távolít- 45 ható el, hogy a (VI) képletű vegyületeket alkalmas proton-leadó anyag (pl. kénsav, stb.) jelenlétében hevítjük. A tozil-csoport lehasítása útján (II) képletű vegyületeket kapunk. 50 A fentiekben az (V) és (VI) képletű vegyületekben a tozil-csoport a „kilépő csoport" szerepét töltötte be. Az i(V) és (VI) képletű vegyületekben a tozil-csoport helyett természetesen más, a tozil-csoporttal ekvivalens „kilépő-cso- 55 portok" (pl. más arilszulfonil-csoportok, mint benzolszulfonil-jcsoport, stb., vagy acil-^gyökök, mint acetil-gyök, stb. is jelen lehetnek. A „kilépő-csoport" , előnyösen acil-gyök, benzolszulfonil-csoport vagy valamely, ezen vegyületcsopor- 60 tokba tartozó származék. Az ilyen „kilépő-csoporttal" szemben támasztott egyetlen követelmény, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárásnál alkalmazható legyen; azaz a metilezési lépés alatt az anilin-nitrogénatomot 65 megvédje, majd azután a szokásos .módszerekkel könnyen lehasítható legyen. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példáikra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa,: '••,•"•'*. ;••• •• .-•••.:•-. '" .':'' 217,6.g (94 millimól): 5-klóír-2-(i2-klÓrétilami:no)-benzofenon és 20O ml 98—100%~os hangyasav oldatát 25 g paraformaldehiddel kezeljük. A reakcióelegy et 18 órán át 61 C°-on keverjük. A hangyasavat 55 G°-on vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml • jéghideg 3 n nátriumhidroxiddal elegyítjük. A marádékot metilénkloriddal - extraháljuk és a metilénkloridot ledesztilláljuk. 29 g narancssárga színű olaj marad vissza. Az olajat 500 ml éterben és 100 ml benzolban oldjuk és az elegyet 3XÍ25 ml hideg 5 n sósavval extraháljuk. A savas extraktokat egyesítjük, benzollal mossuk, káliumhidroxiddal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktokat vízzel mossuk, benzollal elegyítjük és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó 5-klór-i2-^(2-klóretilmetilamino)-benzofenon narancssárga színű, 175—178 C° 0,2 Hgmm forráspontú olaj. Kitermelés: 20,3 g. 10 g (32,5 millimól) 5-klór-^(2-klóretilmetilamino)-benzofenon, 10 g (67 millimól) nátriumjodid és feles mennyiségű ammónia 25 ml etanollal képezett elegyét zárt tartályba töltjük, 85 C°-ra melegítjük és 10 órán át rázatjuk, A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Gumiszerű, vörösszínű maradékot kapunk, melyet 1 n nátriumhidroxid és benzol között megosztunk. A benzoics réteget 3X50 ml 1 n sósavval extraháljuk. A savas extraktokat egyesítjük, benzollal mossuk és nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az oldatot benzollal extraháljuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó kristályos 7-^klór-2,l3-dihidro-l-metil-J5--fenil-lH>l,4-benzodiazepin 100—103 C°~on olvad. Kitermelés: 6,3 g. 2. példa: 21 g (62 millimól) 2J

(2-brómetilamino)-5-k]ór-benzofenont keverés közben 200 ml 98—>10ö%os hangyasavhoz adunk, majd az elegyhez 20 g paraformaldehidet adagolunk. A reakcióelegy sötétvörös színt vesz fel. A nyers reakcióelegyet eí?y éjjelen át (18 órán keresztül) 61 C°-on keverjük. A hangyasavat vákuumban 55 C°-on ledesztilláljuk és a maradókot 200 ml 3 n nátriumhidlroxiddal kezeljük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk és a metilénkloridos extraktot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 300 ml 5:1 arányú éter-benzol elegyben oldjuk. A kapott elegyet hideg 5 n sósavval extraháljuk,; a savas extraktokat egye-2