155806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás karbonsav-amidok előállítására
I 155806 3 glikolokkal, és a keverékből tablettákat, vagy drazsémagdkat sajtolunk. Az utóbbiakat bevonhatjuk pl. olyan tömény cukoroldattal, amely még arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy valamilyen illékony szerves oldószerben, vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkal. A bevonatokhoz színező anyagokat is adhatunk pl. a különféle hatóanyagtartalom megjelölésére. A rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekbe kiszerelt gyógyszerkészítmények pl. szuppozitóriumok és zselatinból készült végbélkapszulák lehetnek. Az előbbiek valamely I. általános képletű amidből vagy ennek gyógyszerészetileg elviselhető alkalmas sójából és valamilyen semleges zsíralapanyagból állnak, az utóbbiak a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra, különösen intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekciók céljából készített ampullák előnyösen 0,5— 10%-os vizes oldat formájában tartalmazzák valamely I. általános képletű amid gyógyszerészetileg elviselhető vízoldható sóját, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferaiiyagokkal együtt. Különösképpen a légutak vírusos fertőzéseinek kezelésére a szirupok és az aeroszolok, a virusbetegségek helyi kezelésére pedig kenőcsök és púderek jönnek továbbá tekintetbe. Mindezeket a gyógyszerkészítményeket az ilyen célokra szokásos hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és hozzátétanyagokkal állítjuk elő. A következő példák megimagyarázzák az I. általános képletű vegyületek előállítását anélkül azonban, hogy a találmányt magát bármilyen értelemben korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 2,57 g (0,02 mól) 2-amino-5-klórpiridint és 2,22 g (0,022 mól) trietilamint feloldunk 100 mi benzolban. Az oldathoz keverés és jeges vízzel történő hűtés közben hozzácsepegtetünk 10 percein belül 6 g '(0,0:2 mól) oleoil-kloridot 30 ml benzolban oldva, majd ez elegyet szobahőmérsékleten további 2 órán keresztül keverjük. A kivált trietilamin-hidrokloridot leszívatjuk és forró benzollal mossuk. A szűredéket stabilizátor [0,5% dodecilgallát, 0,5% [D,L]-a-tokoferol] hozzátétele után bepároljuk, majd a nyers terméket (7,8 g) alacsony forráspontú (40-—60°) petroléter'ben oldjuk és SOO g alumíniumoxidon (III fokozatú, Brockmann szerint) kromatografáljük. A petroléteirel (40—60°), petroléterbenzol eleggyel és benzollal eluált frakciókat vékonyréteg kroimatográ fiával megvizsgáljuk (Stahl szerint, szilikagél G-n, futtatószer: acetoni-hexán 1 :4 elegy, előhívószer: 20%-os alkoholos foszformolibdénsav oldat, az N-(5-klór-2-piridil)-oleamid R/ értéke 0,7). A tiszta N-)(5-kló:r-2-piridil)-oleamiid)Ot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, op.: 43°. A szennyezett terméket tartalmazó frakció-5 kat egyesítjük, bepároljuk és ismét kromatograf áljuk (Alox III, 150 g). A tiszta N-(5-klór-2-piridil)-oleamidot tartalmazó frakciókat miként azt fenn már leírtuk, identifikáljuk, egyesítjük és bepároljuk. 10 A kromatográfiás tisztítás helyett alkalmazhatunk metanolból történő többszöri átkristályosítást is. Analóg módon állítjuk elő pl. a következő 15 vegyületeket: • a) N-i(5^metil-2.-piridil)-oleamid, op.: 18°; b) N-<4-metil-2-piridil)-oleamid, nD 25 : 1,5155; c) N-(5-bróm-2-pirídil)-oleamid, op.: 48°; 20 d) NH(5-jód-2-piridil)-oleamid, op.: 57°. Az utoljára említett vegyületből, vagyis az N-(5-jód-2-piridil)-oleamidból sósavas sót úgy készítünk, hogy 0,48 g-ot (0,001 mól) feloldunk 25 10 ml metanolban és az oldatot 12 ml 1 n éteres s-ósavoldattal elegyítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és az N-(5-jód-H2-piridil)-oleamid-hidrokloridot metanolból átkristályositjuk, op.: 145°. .30 e) N-(5-klór-2-piridil)-N-metil-oleamid, nD »° : 1,5099; f) NH(5-metoxikarbonil-2-piridil)-oleamid, op.: 67°; 35 g) N-i(6-alliloxi-3-piridil)-oleamid, op.: 51°; h) N-^acetilamino-S-piridilJ-oleamid, op.: 132°; i) N-)(6-propoxi-2-piridil)-oleamid, op.: 44°; j) N-{5-alliltio-3-piridü)-oleamid, op.: 37°; 40 k) N-í(6-butiltio-3-piridil)-oleamid, op.: 32°. 2. példa: 7,7 g (0,05 mól) 6-acetaimido-3~aminop,iridint 45 20 ml piridinben oldunk. Az oldathoz keverés és jeges vízzel törénő hűtés közben 10 percen belül hozzácsepegtetünk 13,7 g (0,05 mól) hexadekanoil-kloridot 40 ml etilacetátban oldva, majd az elegyet szobahőmérsékleten, további 2 50 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml jeges vízre öntjük, és hároimízben egyenként 100 ml etilacetáttál extraháljuk. Az egyesített etilaeetátos oldatokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és 55 szárazra pároljuk. A maradékot ímetanoiból átkristályosítjuk és így kapjuk a N-(6-acetamido-3-piridil)4iexadekánarmdot, melynek olvadáspontja Íl62°. Analóg módon állítjuk elő a következő ve-60 gyületeket: a) N-j(6-aceta:m;idoi-3-piridil)-oktadekánámid, op.: 161°; b) N~(6-aceta>mido-3-piridil)-dokozánamid, 65 op.: 153°; 4
