155806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás karbonsav-amidok előállítására
155806 6 melyek mindkét piridin gyűrűn az B^ meghatározásának megfelelően helyettesítve vannak, s melyeket pL a megfelelően helyettesített N,N'-dipirMil-tiokarbamid^származékokniak ólom(Il)-oxiddal abszolút toluol'ban történő hevítésével, az oldószer folytonos ledesztillálása közben állíthatunk elő. Az említett karbodiimidefcet a II. általános képletű Eiavakkal széndioxidáramban 200° körüli hőmérsékleten hevítve • kapjuk a kívánt I. általános képletű amidokat. A II. általános képletű 16—22 szénatomos alkénsavak vagy ezek reakcióképes funkcionális származékai helyett kívánt esetben az említett savak telített brómaddiciós termékeit, vagy reakcióképes származékait reagáltathatjuk a III. általános képletű magban szubsztituált aminopiridinékkel, vagy magban szubsztituált alkilaminopiridinekkel vagy ezek reakcióképes származékaival és a 15—22 szénatomos dibrómzsírsavak így kapott amidjaiból ezután két brómatoimot ismert módon brómozással eltávolítunk. Mindkét reakciópartner reakcióképes funkcionális származékaként lényegében véve olyanok jönnek tekintetbe, melyeket az I. általános képletű vegyületek közvetlen előállításánál az előbbiek során már megneveztünk, ez az amidok képzésénél alkalmazott reakciókörülményekre is vonatkozik. A debrómozást pl. a közbenső termékeknek etanolban cinkkel történő főzésével hajthatjuk végre. Az I. általános képletű vegyületek előállítására szolgáló ezen kétlépéses eljárás bonyolultabbnak látszik, mint az előbb említett egylépéses eljárás. Mégis előnyös lehet, ha olyan alkénsavak aimidjait kívánjuk előállítani, melyek nehezen tisztíthatók, így pl. nehezen választhatók el az izomerektől és/vagy a homológoktól. Ilyen esetekben valamilyen tisztítási műveletet pl. kristályosítást végezhetünk abban a fázisban, amelyben a savak brómaddiciós vegyület formájában vannak, vagy pedig az ilyen brómaddiciós termékekkel kapott dibróm-helyettesített-piridilaimidokat lehet jobban tisztítani pl. átkristályosítással, mint az acilcsoportjában brómot nem tartalmazó végterméket. Az utóbbi esetben a tisztítást úgy is elvégezhetjük, hogy az elsősorban említett eljárással előállított I. általános képletű alkén-amidokat brómmal addicionáijuk, az addíciós terméket kristályosítással vagy egyéb szokásos módszerrel tisztítjuk, ezt követően debrómozzuk. Végül azokat az I. általános képletű amidokat, melyekben az R2 helyettesítő rövidszénlámcú alkanoilamino-csoportot képvisel, úgy is előállíthatjuk, hogy a IV. általános képletű amidokat — e képletben Rx— GO— és R3 jelentése az I. képlet szerinti —• rövidszénláncú alkaraoil-gyök bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk. Az alkanoilezés, pl. acetilezés önmagában véve ismert módszerekkel történik, pl. valamely rövidszénláncú alkánsavhalogeniddel, vagy -anhidriddel történő reagáltiatással szobahőmérsékleten, vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten. A reakciót szükséges esetben sav-20 25 megkötőszer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen pl. a piridin i(amely egyúttal reakcióközeg is lehet), vagy közömbös szerves oldószerben valamilyen alkáükarbonát, vagy nátriumhidroxid valamilyen kétfázisú szerves-vizes rendszerben. 5 A IV. általános képletű kiindulási anyagokat pl. a megfelelő nitropiridilamidok redukciójával állíthatjuk elő. Az utóbbiakat amino-nitno-piridinak acilezésével nyerhetjük az I. általános vegyületek elsőnek említett előállítási eljá-10 rásával analóg módon. Ha az említett amino-nitro-piridinekbe bevezetünk egy olyan védőcsoportot, amely peptid-szmtéziseknél szokásos, majd redukáljuk a nitrocsoportot, bevisszük az Rí—CO— acilcsoportot az I. általános képletű , vegyületek elsőnek megnevezett előállítási eljárásával analóg módon és a védőcsoportot ezt követően lehasítjuk, úgy ugyanabból az aminomtro-piridinből a IV. általános képletű kiindulási .anyagot kapjuk, de az amid-csoport és az amino-gyök helyzete felcserélődött. Az I. általános képletű vegyületeket a már említett karbamid-addukttá pl. úgy alakítjuk át, hogy az I. általános képletű vegyületeket metanol karbamid-oldattal elegyítjük és a kicsapódott adduktot elkülönítjük. Az I. általános képletű vegyületeket a már ugyancsak említett savaddiciós sókká a szokásos módszerek segítségével alakíthatjuk át. Só„0 képzésre alkalmas savakként pl. a következőket említhetjük meg: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, /?-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, ma-„t- leinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav és imandulasav. Az I. általános képletű amidok és sóik virus'betegségek és neopláziák kezelésére alkalmas napi adagja 100—3000 mg átlagos test-40 súlyú felnőttek számára és ezen az intervallumon belül parenterális alkalmazás esetén általában kevesebb, mint perorális alkalmazásnál. Az említett napi adagot célszerűen 50—500 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek for-45 májában adjuk be, de alkalmazhatunk (megfelelő mennyiségben olyan gyógyszerkészítményeket is, melyek nincsenek adagolási egységekbe kiszerelve. Ilyenek pl. a szirupok, a spray-k, aeroszolok, púderek és kenőcsök. 50 A perorális alkalmazásra szolgáló és adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények előnyösen 10—90%-nyi mennyiségben tartalmazzák a hatóianyagot, nevezetesen valamely I. általános képletű amidot, vagy 55 ennek gyógyszerészetileg elviselhető sóját. A készítmények előállítása céljából a hatóanyagot összekeverjük pl. szilárd, por alakú hordozóanyagokkal: így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel: így 60 burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel; továbbá lamináris-Aporral vagy citruspulp-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószerekkel, mint pl. magnézium- vagy ikalcium-sztea-65 ráttal vagy megfelelő molekulasúlyú poliétilén-3
