155775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolok előállítására
155775 hidroxidoldattal készített oldatát adjuk. 3 órai állás után a levált kristályos terméket leszívatjuk és semlegesre mossuk. Az így kapott 3-! (4-piridil)-4-metil-5-amino-izoxazol 198—200°on olvad. 5 11. példa: 13,1 g 3-(4-piridil)-4-metil-5-amino-izoxazol 100 ml piridinnel készített oldatához 11,6 g ni- io kotinsavkloridot adunk. Az elegyet ezután bepároljuk szárazra. A maradékot vízzel eldörzsöljük, a kapott kristályos terméket leszívatással elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módom a (XIV) képletű 3-(4-piridil)-4-me- 15 til-5-H(3-piridoilamino)-izoxazolt kapjuk, amely 190—192°-on olvad. 12. példa: 20 17,5 g 3-:(4-piridil)-4-metil-5-amino-izoxazol szuszpenzió já'hoz 15,5 g 2-piridinkarbonsavkloridot adunk. 10 perc állás után az elegyet vízzel hígítjuk, majd a levált kristályokat leszívatással elkülönítjük. Kloroíorm és petroléter 2 5 elegyéből történő átkristályosítás, majd ezt követő szublimálás után a (XV) képletű 3-(4-piridil)-4-metil^5-i(2-piridoilamino)-izoKazolt kapjuk, amely 210—212°-on olvad. 20 13. példa: 7,2 g 3-i(4-piridil)-4-bróm-5-amino-izoxazol 50 ml absz. piridinnel készített meleg oldatához 5,1 g izonikotinsavkloridot adunk és az ^ elegyet szofoahőf okon 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és a levált kristályos terméket leszívatással elkülönítjük. Nátriumhidroxidoldatból sósavval történő újbóli kicsapás, majd vizes etanolból 40 való átkristályosítás után a (XVI) képletű 3--l (4-piridil)-4-bróm^5-(4-piridoilamino)-izoxazolt kapjuk, amely 210—211°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 3-t(4-piridil)-4-bróm-5-amino-izoxazol az 45 alábbi módon állítható elő: '8,05 g 3-(4-piridil)-5-amino-izoxazolt 80 ml jégecetben, keverés közben 8 g bróm 135 ml jégecettel készített és eseppenként hozzáadott oldatával elegyítünk. A hozzá'csepegtetés be- 50 fejezése után az elegyhez étert adunk és a levált kristályos terméket leszívatással elkülönítjük. A kristályokat vízzel felvesszük és a vizes oldat pH-értékét nátriumkarbonáttal 9-re állítjuk. A levált terméket leszívatással el- 55 különítjük és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-i(4-piridil)-4-bróm-5-amino-izoxazol 197—T99°-on bomlás közben olvad. 60 14. példa: 8,75 g 3-(4-piridil)^5-(metilamino)-izoxazol 50 ml piridinnel készített oldatához 8,5 g izonikotinsavkloridot adunk. A reakció ellanyhulása után a reakcióelegyet messzemenően bepároljuk és 200 ml vizet adunk hozzá. A levált ter- g5 méket leszívatással elkülönítjük és kloroformmal félvesszük. A kloroformos oldatot vízzel egyszer mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, majd szublimáljuk; ily módon a (XVII) képletű 3--(4-piridu)-5-(metÍl-4-piridoilammo)-izoxazolt kapjuk, amely 166—l©8°-on olvad. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 3-(4-piridil)-i5-metilamino-izoxazol az alábbi módon állítható elő: 3,4 g nátrium 150 ml absz. ©tanollal készített oldatához 30 g 3-(4-piridil)-5-acetilamino-izoxazolt adunk. Ezután a reakcióelegyhez szobahőfokon, eseppenként hozzáadjuk 7,1 g metiljodid 20 ml etanoüal készített oldatát. A hozzácsepegtetés befejezése után az elegyet 17 óra hosszat tovább keverjük. A levált anyagot leszívatással kiszűrjük és a szűredéket bepároljuk szárazra. A maradékhoz vizet adunk és a kapott kristályos terméket leszívatással elkülönítjük. Tisztítás céljából ezt a kristályos terméket vízben mégegyszer szuszpendáljuk, némi nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá, összerázzuk, majd ismét leszívatjuk. A termék vízből történő átkristályosítása után a kapott 3-(4--piridil)-5-metilamino-izoxazol 139—141°-on olvad. 15. példa: 2,60 g 3-i(4-piridil)-5H(piridoilamino)-izoxazolhoz 250 ml jégecetben, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,6 g bróm 10 ml jégecettel készített oldatát. Ezután az elegyet szobahőfokon még 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, a maradékhoz telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk és a terméket leszívatással elkülönítjük. Az így kapott terméket 70%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-{4-piridil)-4-bróm-ÖH(4-piridoilammo)-izoxazol 210—i2:ll°-on olvad; ez a termék azonos a 13. példában leírt vegyülettel. 16. példa: 19 g 3-i(3-piri'dil)j5-(3-piridoilammo)-izoxazol 500 ml jégecettel készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 11,5 g bróm 70 ml jégecettel készített oldatát és az elegyet még 1 óra hosszat tovább keverjük. A levált anyagot kiszűrjük és a szűredéket bepároljuk szárazra. A maradékot vízben oldjuk és telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal semlegesre állítjuk. A levált kristályos terméket leszívatással elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott (XVIII) képletű 3--<(3-piridil)-4-bróm-5^(3-piridoilammo-izoxazol 191—d&30 -on olvad. 17. példa: 8 g 3-(4-piridil)-5-(3-piridoilamino)-izoxazol 350 ml jégecettel készített oldatához szobahőfokon hozzácsepegtetjük 4,8 g bróm 30 ml jég-4
