155773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-pirazolo-(3,4-b)-piridinszármazékok előállítására

155773 8 szubsztituálatlan 5-karbetoxi-pirazolo,[3,4-b] piridinekből ismert módon nyerhetjük a kiindulási anyagokat, így azokat a megfelelő vegyületeket, amelyek 5-ös helyzetben szabad karboxil-csoporttal, savamid-, savazid- vagy hidroxámsav- vagy izocianát-csoponttal rendelkeznek. Az új vegyületek például gyógyászati készítmények alakjában nyerhetnek felhasználást, amelyek az új vegyületeket szabad alakban vagy sóik alakjában tartalmazzak, az enterális vagy parenterális adagolás szempontjából előnyös szerves vagy , szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyggal elegyítve. Ilyen célra olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak; ilyen anyagok pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelin vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények tabletták, drazsék, kapszulák alakjában, vagy folyékony alakban oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként szerelhetők ki. A készítményeket adott esetben sterilizáljuk, és/vagy segédanyagokat adunk hozzájuk, így pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emülgeálószeraket, oldódást elősegítő anyagokat vagy sókat az ozmotikus nyomás megváltoztatására vagy puffereket. A gyógyászati készítmények gyógyászául ag értékes egyéb anyagokat is tartalmazhatnak. Előállításuk a szokásos módszerekkel történik. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 20 g nátriumhidroxid 160 ml vízzel készített, 0—5 C°-ra lehűtött oldatához cseppenként 5,4 ml brómot adunk oly módon, hogy a hőmérséklet 5 C° alatt maradjon. Keverés közben 0—5 C° hőmérsékleten 30 percen bélül hozzáadunk 21,8 g l-izopropil-3-metil-5-karbamil-pirazola[3,4-b] piridint. Az említett hőmérsékleten további 30 percen át keverjük a reakcióeiegyet, majd lassan felmelegítjük 60—75 C°-ra, és az oldatot 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az oldat pH-ját 2 n sósavval 6-ra állítjuk be, majd éterrel többször extraháljuk az oldatot. Az éteres maradékot 1 n sósavban oldjuk, csontszénnel kezeljük, szűrjük, ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloridban extraháljuk. A maradékot erős vákuumban ledesztilláljuk. A 150— 160 C°-on (1 Hg mm) távozó frakció megszilárdul (op.: 79—81 C°), és az V képletű 1-izopropil-3-metil-5-amino-pirazola[3,4-b]-pi'ridinből áll. E vegyület hidrakloridja bomlás mellett 265—270 C°-on olvad. A kiindulási anyagként említett 1-izopropil-3-me'til-5jkarbamil-pirazolo[3,4-b] piridint az alábbi módon állítjuk elő: 151 g l-izopropil-3-metiíl-5-amino-pirazolt 30 perc alatt 110 C°-ra melegítünk 234 g etoximetilén-malonsav-dietilészterrel úgy, hogy a keletkező etanol el tudjon desztillálni. Lehűlés után ,petrolétert adunk hozzá, tovább hűtjük, és szűrés után gyengén barna kristályokként N-(l-izopropill-3-metil-5-piraZOlil)-arnino-meti-5 lén-rmalonsav-dietilésztert kapunk, 73—74 C olvadásponttal. E .vegyületből 70 g-ot oldunk 200 ml difenilélerben, majd 7 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióeiegyet lehűtjük, 500 10 ml étert adunk hozzá, jéghideg 0,5 n nátronlúggal extraháljuk, csontszénnel kezeljük, szűrjük, majd jégecettel megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az így nyert, 114—116 C°-on olvadó 15 l-4zopropil-3-metil-4-hidroxi-5-karbetoxi-pirazoloi[3,4-b] piridinből 53 g-ot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk 400 ml foszforoxikloriddal. A reakcióeiegyet ezután .vákuumban bepároljuk, a maradékhoz jeget adunk, 20 metilénkloriddal extraháljuk, majd jéghideg 2 n nátronlúggal és vízzel mossuk. A metilénkloridos maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon az 1-izopropi]-3-metil-4-klór-5-karbetoxi-pirazola[3,4Hb]piri-25 dint kapjuk színtelen kristályok alakjában, 84—85 C° olvadásponttal. Ebből a klór-vegyületből 40 g-ot oldunk 500 ml abszolút etanolban, majd 16 g trietilamin és 2 g palládiumos szén (20%) jelenlétében 30 normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidi'áljuk az elméleti hidrogén-mennyiség elfogyásáig. A reakcióeiegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, 2 n nátronlúggal, majd vízzel mossuk. 25 A mietilénkloridos maradékot petroléterből átkriatályosítjuk. Ilyen módon a 31—32 C°-on olvadó l-izopropil-3-metil-5->karbetoxi-pirazolo [3.4-b]piridint kapjuk. Ebből az észterből 36 g-ot oldunk 300 ml 40 etanolban, majd 30 ml 10 n nátronlúggal két órán át melegítjük vízfürdőn. Az etanol főtömegét vákuumban ledesztilláljuk, a vizes alkoholos oldatot vízzel hígítjuk és 2 n sósavval megsavanyítjük. Az így kapott, 228—230 C°-on 45 olvadó l-izopropil-S-metil-ö-Jkarboxi-pirazolo [3,4-b]piridinből 30 g-ot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk 150 ml tionilkloriddal. Vákuumban bepároljuk, a maradékot toluollal elegyítjük, majd vákuumban ismét be-50 pároljuk. A maradékot 150 ml toluolb'an oldjuk. Hűtés mellett telítésig ammóniagázt vezetünk az oldatba. A kicsapódott szilárd, színtelen anyaga'; leszűrjük, vízzel mossuk, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen 55 módon l-izopropil-3-metil-5-karbamil-prrazolo [3,4-b]-piridint kapunk, 218—220 C° olvadásponttal. 60 2. példa: 20 g nátriumhidroxid 160 ml vízzel készített és 0—5 C°-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 5,4 ml brómot olyan módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 C° fölé. Keve-65 rés közben 30 perc alatt 0—-5 C°-on hozzá-4