155773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-pirazolo-(3,4-b)-piridinszármazékok előállítására
9 155773 10 adunk 23,2 g l-(szek.butil)-3-metil-5-karbamil-pirazoloi[3,4-b] piridint. A reakcióoldatot még 30 percen át ezen a hőmérsékleten hagyjuk, majd lassan 60—75 C°-ra melegítjük, és további 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldat pH-ját 2 n sósavval 6-ra állítjuk be, és éterrel többször extraháljuk. Az olajszerű éteres maradékot 1 n sósavban oldjuk, csontszérmel kezeljük, szűrjük, ammóniával meglúgosítjuk és metilénkioriddal extraháljuk, A maradékot erős vákuumban desztilláljuk. A 145—150 C°-on (0,3 Hg mm) desztilláló olajos frakció a VI képletű 1--(szek.butil)-3-metil-5-amino-pirazoló[3,4-b] piridinből áll. A kiindulási anyagként használt l-(s2ek.butLl)-3-metil-5-karbamil-pirazolö.[3,4-b] piridint az alábbi módon állítjuk elő: 180 g l-(szek.butil)-3-metil-5-amino-pirazolt 45 perc alatt 130 C°-ra melegítünk 282 g etoximetilénmalonsavdietilészterrel úgy, hogy a képződő etanol el tudjon desztillálni. A reakcióelegyet követlenül felvesszük 700 ml difeniléterben, és 30 percen át visszafolyató hűtő alatit forraljuk. Lehűlés után 1000 ml étert adunk hozzá, és jéghideg 1 n nátronlúggal extraháljuk. A lúgos extraktumokat jégecettel megsavanyítjuk, a kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Patröléterből végzett átkristályosítás után színtelen kristályok alakjában nyerjük az l-(szek.butil)-3-metil-4-hidroxi-5J karbetoxi-pirazolo[3,4-b]piridint. Ebből az észterből 150 g-ot 4 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 800 ml foszforoxikloriddal. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz jegét adunk, metilénkloriddal extraháljuk, majd 2 n nátronlúggal és vízzel mossuk. A metilénkloridos maradékot pentánból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok formájában az l-(szek.butil)-3-m9til-4--klór-5-karbetoxi-pirazoloí[3,4-b] piridint, 60 C'J olvadásponttal. Ebből a klór-vegyületből 100 g-ot oldunk 700 ml abszolút etanolban, majd 35 g trietilamin és 3 g palládiumos csontszén (10°/0 ) jelenlétében rendes nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük az elméleti hidrogén-mennyiség elfogyásáig. A reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, 1 n nátronlúggal és vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajként nyert nyers l-(szek.butil)-3-metil-5-karbetoxi-pirazoloi[3,4-b] piridint 200 ml etanolban oldjuk, és 100 ml 10 n nátronlúggal vízfürdőn 3 órán át melegítjük. Az etanol fő tömegét vákuumban eltávolítjuk, a vizes lúgos oldatot vízzel hígítjuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az így nyert l-(szék.butü)-3-metil-5-karboxi-pirazoloi[3,4-b]piridinből (op.: 159— 160 C°) 65 g-ot 3 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 300 ml tionilkloriddal. Vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet, és a maradékot toluollal elegyítjük, majd vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot 300 ml toluolban oldjuk. Hűtés mellett telítésig ammóniagázt vezetünk az oldatba, majd petroléíert adunk hozzá, leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az így kapott l-(szek. 5 butil)-3-metil-5-karbamil-pirazold[3,4]piridin 139—141 C°-on olvad. 3. példa: 10 40 g nátriumhidroxid 320 ml vízzel készített, 0—5 C°-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 10,8 ml brómot úgy, hogy a hőmérséklet 5 C° alatt maradjon. Ezen a hőmérsékleten keverés közben 30 percen belül hozzá-15 adunk 38 g l,3-dimetil-5-karbamil-pirazolo{3,4--b] piridint, további 30 percen át 0—5 C°-on keverjük, lassan 60—70 C°-ra melegítjük, és a reakcióoldatot 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a pH-t 2 n sósavval 20 6-ra állítjuk be, és az oldatot éterrel többször extraháljuk. Az olajos maradékot 2 n sósavban felvesszük, csontszénnel kezeljük, szűrjük, ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A maradékot erős vákuumban 25 desztilláljuk. Ilyen módon a VII képletű 1,3--dimatil-5-amino-pirazolo{3,4-b] piridint kapjuk, amely 0,5 Hg mm nyomáson 160 C°-an desztillál és 83—85 C°-on olvad. A kiindulási anyagként megadott 1,3-dimetilcü -5-karbamil-pirazolo[3,4-b] piridint az alábbi módon állítjuk elő: 82 g l,3-dimetil-5-amino-pirazolt 30 perc alatt 110 C°-ra melegítünk 16,5 g etoximetilén-málonsavdietilészterrel. A reakcióelegyet lehűtjük, 35 petrolétert adunk hozzá, és így N-(l,3-dimetil-5-pirazolil)-aminometilénmalonsavdietilésztert kapunk, 89—90 C° olvadásponttal. E vegyületből 108 g-ot oldunk 400 ml di-40 feniléterben, majd 15 percen át visszaíolyaíó hűtő alatt forraljuk az oldatot. Lehűlés után éterrel hígítjuk, jéghideg nátronlúggal extraháljuk, a vizes lúgos rétegeket jégecettel megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A 45 metilénkloridos maradékot jégecet és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon gyengén barna kristályok alakjában 1,3-dimetil-4-hidl roxi-5-j karbetoxi-pirazbloi[3,4-b] piridint kapunk, 108—109 C° olvadásponttal. 50 E vegyületből 50 g-ot 400 ml foszforoxikloriddal forralunk visszafolyató hűtő alatt 4 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékhoz jeget adunk, metilénkloriddal extraháljuk, majd jéghideg 2 n nát-55 ronlúggal és vízzel mossuk. A metilénkloridos maradékot petroléterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,3-dimetil-4-klór-5-karbetoxi-pir ázol o [3,4-b]piridint kapunk, 93—94 C° olvadásponttal. 60 Ebből a klór-vegyületből 45,4 g-ot oldunk 500 ml abszolút etanolban, majd 18,2 g trietilamin és 1,5 g palládiumos csontszén (1'0%) jelenlétében rendes nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük az elméleti hidrogénmeny-65 nyiség elfogyásáig. A reakcióelegyet szűrjük, 5
