155683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 béta,10 alfa-szteroidok előállítására
155683 13 14 17ß-hidroxi-5-oxo-3,5-szeko-A-nor-androsztán-3-karbonsavat nátriumsóvá alakítunk, majd pirolízis útján 17ß'hidroxi-10a-dezA-androsztan-5-ont és 17ß-hidroxi-10ß-dezA-androsztan-5-ont kapunk. A 17ß-hidroxi-10a-dezA-androsztan-5-on brómozásával, majd hidrogénbromid-elvonással 17ß-hidroxi-dezA-androszt-9-én-5-ont készítünk. 236 mg 17ß-hidroxi~dezA-androszt-9-en-5-on 40 ml 95%-os etanollal és 5,25 ml 2n vizes nátriummetilát oldattal készített oldatát 236 mg 5%-os előhidrogénezett ródium-alumíniumoxid katalizátor jelenlétében mólekvivalens hidrogénnel hidrogénezünk. A katalizátor elválasztása után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1 liter éterben felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékból kristályosítással 17ß-hidroxi-9ß,10ß-dezA --androsztán-5-ont kapunk. Op: 144,5—145 C°, (a)is~22°, (c = 0,103, dioxánban). 238 mg 17ß-hidroxi-9ß,10 ß-dezA-androsztan -5-on, 1 ml etilénglikol és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav oldatát 100 ml vízmentes benzolban lassan desztilláljuk, míg több víz már nem megy át. Az oldatot vákuumban kis térfogatra betöményítjük és a 17ß-hidroxi-9ß,10 ß -dezA-androsztán-5-on-5-etilénketált a maradékból kristályosítással izoláljuk. Op: 115—116 C°, (a)!s = —9°, (c = 0,0987, dioxánban). 282 mg 17ß-hidroxi-9ß,10 ß-dezA-androsztan-5--ón-5*-etilénketál 50 ml metilénkloriddal képezett oldatát ekvivalens mennyiségű 2%-os piridines krómsavval egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátriumhidrogénszulfit oldattal, 2n vizes nátriumkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék kristályosítása után 9ß,10ß-dezA-androsztan-5,17--dion-5-monoetilénketált kapunk. A ketált acetonban katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavval megbontva 9ß,10ß-dezA-androsztan-5,17--diont kapunk. Op: 77,5—78 C°, (a)ls = 55°, (c = 0,107, dioxánban). Mólekvivalens prop-1-inil-lítium 100 ml vizes ammóniával képezett oldatához 200 mg 9ß,10ß-dezA-androsztán-5,17-dion-5-monoetilénketál tetrahidrofurános oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1 g ammóniumklorid hozzáadása után bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal extraháljuk, az extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml acetonban oldjuk, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav hozzáadása után 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék a 17a-(prop-l'-inil)17ß-hidroxi-9ß,10ß-dezA-androsztan-5-on. 6. példa 17a-(2'-metil-prop-2'-enil)-17ß-hidroxi-9ß,10 ß-dezA-androsztán-5-ont metilvinilketonnal az 1. példában leírt módon kondenzálunk. A kapott termék a 17a-(2'-metil-prop-2'-enil)-17ß-hidroxi-9ß,10a-androszt-4-en-3-on, op: 106—108 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 Mólekvivalens 2-metil-prop-2-enil-magnéziumbromid és 100 ml éter oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 280 mg 9ß,10ß-dezA-androsztán-5,17-dion-5-monoetilénketál 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. 10 A reakcióelegyet 1 órán át visszaf olyatás közben forraljuk, majd sózott jéggel lehűtjük és a Grignard-komplexet telített nátriumszulfát oldat lassú hozzáadásával megbontjuk. Ezután vízmentes nátriumszulfátot adunk hozzá, az oldatot szűr-15 jük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavval 20 ml acetonban 2 órán át visszafolyolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. 20 A metilénkloridos extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék a 17a-(2'-metil-prop-2'-enil)-I7ß-hidroxi-9ß,10ß-dezA-androsztan-5-on. 25 7. példa 16a-acetoxi-20-etilendioxi-9ß, 10ß-dezA- pregnán-5-ont és metilvinilketont az 1. példában leírt módon kondenzálunk. A kapott termék a 16a-hidroxi-20-etilendioxi-9ß,10a-pregn-4-en-3-on. 30 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 16a-hidroxi-20-etiléndioxi-pregn-4-én-3-ont ekvivalens mennyiségű ecetsavanhidriddel piridinben szobahőmérsékleten 2 órán át acetileztünk, 35 majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 16a-acetoxi-20-etiléndioxi-pregn-4-én-3-on izolálása útján á 16a-acetoxi-20-etiléndioxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norpregnán-3-karbonsavhoz jutunk. 40 A 16a-acetoxi-20-etiléndioxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norpregnán-3-karbonsavat nátriumsóvá alakítjuk, pirolízisnek vetjük alá, majd ecetsavanhidriddel és piridinnel reacetilezzük; 16a-acetoxi-20-etiléndioxi-10a-dezA-pregnán-5-ont és 16a-45 -acetoxi-20-etiléndioxi-l Oß-dezA-pregnan-5-ont kapunk. A 16a-acetoxi-20-etiléndioxi-10 a-dezA-pregnán-5-on brómozásával és hidrogénbromid-elvonással 16a-acetoxi-20-etiléndioxi-dezA-pregn-9-50 -én-5-ont kapunk. A 16ct-acetoxi-20-etiléndioxi-dezA-pregn-9-én-5-ont bázikus körülmények között ródium katalizátor jelenlétében hidrogénezve 16a-acetoxi-20--etilendioxi-9ß,10ß-dezA-pregnan-5-ont kapunk. 55 8. példa 16a-metil-20-etilendioxi-9ß, 1 Oß-dezA-pregnan-5-on és metilvinilketon kondenzációjával 16a-metil-20-etilendioxi-9ß,10a-pregn-4-en-3-ont ál-60 Htunk elő. A kiindulási anyagot a következőképpen készíthetjük: 3ß-hidroxi-16a-metil-pregn-5-en-20-ont benzo-los oldatban p-toluolszulfonsav katalizátor jelen-65 létében etilénglikollal katalizálunk. Az ily módon 7
