155683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 béta,10 alfa-szteroidok előállítására
155683 9 tiumkarbonát hozzáadása után az oldatot 45 percen keresztül 100 C°-ra melegítve tartjuk. Hűtés után 1 liter éterbe öntjük, vízzel, In sósavval, 2n nátriumkarbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 40 ml jégecetben feloldjuk, 1,2 g nátriumacetátot és 1,2 g cinkport adunk hozzá és az elegyet 10 percen keresztül 80 C°-on tartjuk. Ezután 1 liter etilacetátba öntjük és a kapott oldatot telített nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Florisil adszorbenst tartalmazó kromatografáló oszlopra visszük. A benzollal és 0,5%-os etilacetátos benzollal eluált frakciók a kiindulási anyagot, az 1 és 2%-os etilacetátos benzollal kapott frakciók a 17a-etil-17ß-hidroxi-dezA-androszt-9-en-5-ont tartalmazzák, mely szublimáció után (140 C° és 0,1 Hgmm) üvegszerű termék. (a)o5—36,6° (c = 1, CHCl3 -ban). 262 mg alumíniumoxid katalizátoron lévő 5%-os ródium szuszpenzióját 26 ml 95%-os etanol és 5,25 ml 2n nátriumhidroxid oldat elegyében előredukáljuk (vagyis szobahőmérsékleten atmoszféra nyomáson hidrogénezzük). Az elegyhez 262 mg 17a-etil-17ß-hidroxi-dezA-androszt-9-én-5-on 15 ml 95%-os etanollal készített oldatát adjuk, melyet azután atmoszféra nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Miután 1 mól ekvivalens hidrogén abszorbeálódott, a reakciót megállítjuk és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűr letet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 1 ml jégecetet adunk, melyet azután 1 liter éterben feloldunk. A kapott zavaros oldatot 2n nátriumkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A -reakciót háromszor megismételjük és az egyesített termékeket Florisil adszorpciós oszlopon kromatografáljuk. Az 1%-os etilacetátos benzollal eluált frakciók először a kristályos terméket adják, majd ezt követik a nem kristályos frakciók. A nem kristályos frakciókat 100 ml metilénkloridban feloldjuk és 2,5 ml 2%-os ecetsavas/ (90%-os) krómtrioxid hozzáadása után egy éjszakán át keverjük. A krómsav feleslegét a metilénkloridos oldat 10 ml 10%-os nátriumhidrogéhszulfit oldattal történő mosásával távolítjuk el, majd a reakcióelegyet 2n nátriumkarbonáttal, < majd vízzel mossuk, A terméket azután szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 172 mg nátriumetilátot tartalmazó 50 ml vízmentes etanolban feloldjuk és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A következő nap 0,5 ml jégecet hozzáadása után az oldatot vákuumban bepáröljuk és a maradékot 1 liter éterben felvesszük. Az éteres oldatot 2n nátriumkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Florisil adszorpciós oszlopon kromatografáljuk és így kristályos 17a-etiH7ß-hidröxi-dezA-9ß,10ß-androsztan-5-ont kapunk, mely azonos az első kromatográfiai eluálás során kapott kristályos termékkel (vékonyréteg kromatográfia alapján). Kétszeri éteres átkristályosítás után az anyag olvadáspontja 142—144 C°.(a)h5 -1,245%). 10 —11,65° (metanol, c : 2. példa 5 A 20ß-hidroxi-9ß,10a-pregn-4-en-3-ont a 20ß-hidroxi-9ß,10ß-dezA-pregnan-5-on metilvinilketcnos kondenzációjával az 1. példa szerint állíthatjuk elő. A termék olvadáspontja 176,5— 178,5 C°;(C0D5 —143° (kloroformban). 10 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g lla-hidroxi-progeszteronnak 150 ml piridinnel készített oldatát 0 C°-on tartjuk, majd reakcióelegyet éjszakán keresztül 0 C°-on tart-15 6 ml metánszulfonilkloridot adunk hozzá és a juk. Ezután nagy mennyiségű vízfelesleggel hígítjuk és kloroformmal kirázzuk. A szerves extraktumokat 2n sósavval és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és csök-20 kentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot metanolból átkristályosítjuk és így lla-meziloxi-progeszteront kapunk. Olvadáspontja 159,5—160 C°; (a)^5 +145,6° (c = 1, kloroform), form). 25 12 g lla-meziloxi-progeszteronnak 300 ml metilénklorid-etilacetátos (2 :1) oldatát —70 C°-on ózonnal kezeljük, míg az oldat kék színűvé válik. Az ozonfelesleget a reakcióelegyen át 5 percen keresztül történő oxigén-átbuborékoltatással 30 távolítjuk el. A metilénkloridot ezután csökkentett nyomással elpárologtatjuk és az oldatot etilacetáttal 200 ml térfogatra hígítjuk. 12 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid hozzáadása után a reakcióelegyet éjszakán keresztül 2 C°-on (hűtőszek-35 rényben) állni hagyjuk, majd 75 ml térfogatra bepároljuk és 125 ml benzollal felhígítjuk. A vizes oldatot — melyet 8 X 75 ml 2n nátriumkarbonáttal végzett extrakcióval, majd a vizes extraktok egyesítésével nyerünk — hideg tömény 40 sósavval pH 2-re savanyítjuk és metilénkloriddal extrahaljuk. Ezt az extraktumot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter-aceton elegyben elkeverve kristályosítjuk és így nyers 11a-45 meziloxi-5,20-dioxo-3,5-szeko-A-norpregrán-3--karbonsavat kapunk. Aceton-petroléter elegyből átkristályosítva olvadáspontja 152—153 C°; (a)n5 +47,9° (c = 1, kloroformban). 6 g lla-meziloxi-5,20-dioxo-3,5-szeko-A-nor-50 pregnán-3-karbonsav 150 ml metanollal készített oldatát 1,5 g nátriumkarbonát 55 ml vízzel készített oldatával elkeverjük. Az elegyet ezután 1 literes szublimációs lombikba visszük és szárazra pároljuk. A keletkezett nátriumsóhoz 20 g 55 nátriumfenilacetátot adunk. Az edény felső nyílását lezárjuk és az elegyet 290 C°-on 5 órán keresztül 0,02 Hgmm-en hevítjük. A terméket, amely a hideg részéken összegyűlt, éterben feloldjuk és megszűrjük. A szűrletet azután száraz-60 ra pároljuk. A maradékot 40 g szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk (benzollal eluélva) és így a kristályos dezA-pregn-9-én-5,20-diont kapjuk, melynek olvadáspontja éteres átkristályosítás után 111—113 C°; 65 -0,25%, metanolban). (a) £3 +56,8° c: 5
