155683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 béta,10 alfa-szteroidok előállítására

7 port és 21-hidroxi-csoport nincs jelen, a 20-oxocsoportot 20-"hidroxi-csoporttá történő redukcióval is megvédhetjük. így pl. egy 17-acetil-oldalláncot a 17-(a-hidroxietil)-oldallánccá történő átalakítással védhetünk meg. A 17-acetil-oldalláncot szokásos oxidációs módszerekkei (pl. krómtrioxidos, szerves oldószerben, pl. jégecetben végrehajtott oxidációval) alakíthatjuk vissza. A 17-oxo-csoportot hasonlóképpen 17ß-hidroxicsoporttá redukálhatjuk és a redukált alakból oxidációval ismét kialakíthatjuk. A 20-hidroxivagy 17ß-hidroxi csoportokat pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavakkal (pl. ecetsavval vagy kapronsavval) történő észterezéssel védhetjük meg. A fent említett 16a,17 a vag$ 17a,21-acetálokat és ketálokat előnyösen a megfelelő aldehid vagy keton valamely egyszerű acetálja vagy ketálja (pl. kis szénatomszámú alkilénglikolacetát vagy -ketál) és a megvédendő csoport reakciójával állíthatjuk elő. Különösen előnyösek azok az aldehidek vagy ketonok, melyek a 16«,17 a- vagy 17ct,21-bisz-hidroxi-csoporttal valamely (b) általános képletű acetált vagy ketált képeznek [mely képletben P jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport; Q jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; vagy P és Q együttesen kis szénatomszámú alkilén-csoportot, különösen polimetilén-csoportot (pl. tetrametilén vagy pentametilén) képeznek]. Az (I) képletű vegyületek anabolikus, a (II) képletű vegyületen anti-androgén, a (III) és (IV) képletű vegyületek progresztatív hatásúak. Az (V) képletű vegyületek sóvisszatartó-szerként, azaz az Addison-betegség kezelésére használhatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékletű értékek C°-ban értendők. A „pregnán-sor" vegyületei kifejezésen a 17ß-pregnan~ sorba tartozó szteroidok értendők, feltéve, hogy ennek ellenkezőjét nem közöljük. 1. példa 132 mg 17a-etil~17ß-hidroxi-dezA-9ß,10 -androsztán-5-on 34 mg nátrium-etilátot tartalmazó 12,5 ml abszolút etanollal készített oldatához 0,15 ml frissen disztillált metüvinüketont adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után 0,1 ml jégecetet adunk hozzá és a kapott elegyet 1 1 éterhez öntjük. A nyert éteres oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot fluoreszcensz szilikagél lemezeken kromatografáljuk 60% etilacetátpt és 40% heptánt tartalmazó oldószereleggyel. A rétegek fluoreszcensz részét etilacetáttal extraháljuk. A maradékot az etilacetát elpárologtatása után először éter-petroléter elegyéből, majd másodszor tiszta éterből kristályosítjuk. A kapott 17a~etil-9ß,10a-tesztoszteron olvadáspontja 131—135 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8 3,2 g 17a-etiltesztoszteronnak 50 ml metilénkloriddal és 25 ml etilacetáttal készített oldatát —70 C°-on ozonizáljuk (acetonos'szárazjég fürdő), míg az oldat kék színű lesz. Ezután oxigént 5 bocsájtunk keresztül, majd az oldatot szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupos maradékot azután 100 ml jégecetben feloldjuk, majd 5 ml 30%-os hidrogénperoxidot adagolunk hozzá és 24 órán keresztül 0—5 C°-on 10 tartjuk. Az anyagot szárazra pároljuk és 1500 ml éterben feloldjuk, majd 2n nátriumkarbonát oldattal extraháljuk. Az alkalikus extraktumot jeges sósavba öntjük. Az így kapott 17a-etil-17ß-hidroxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-15 -karbonsav kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az acetonból átkristályosított termék olvadáspontja 196—197 C°. 1,5 g 17a-etil-17ß-hidroxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsavnak 100 ml metanol-20 lal készített oldatát 2n nátriummetoxiddal fenolftalein indikátor vörös színéig titrálunk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott termék 17a-etil-17ß-hidroxi-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsav nátriumsója, melyhez 5 g 25 nátriumfenilacetátot adunk és az elegyet vákuumban « 0,1 Hgmm) 285—295 C°-on 2,5 órán át pirolizáljuk. A szublimált anyagot acetonban feloldjuk, megszűrjük és a szűr letet vákuumban besűrítjük. A kapott szirupos maradé-30 kot 60 g Florisil adszorbenst tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. A frakciókat benzollal és 0,5% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk. A kapott 17a-etil-17ß-hidroxi-10a-dezA-androsztán-5-on olvadáspontja petroléteres átkristályosítás Után 94—95 C°. A 10ß-izomer 185— 35 185,5 C°-on olvad (eluálószer: 2 és 5% etilacetátot tartalmazó benzol). 100 mg 17a-etil-17ß-hidroxi~10ß-dezA-androsztan-5-on 10 ml abszolút etanollal készített oldatához 1 ekvivalens nátriumetoxidnak 5 ml abszolút etanollal készített 40 oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jégecettel megsavanyítjuk, vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, 45 kromatografia szerint a termék 17a-etil-17ß-hidrmajd vákuumban besűrítjük. A vékonyréteg oxi-10a-dezA-androsztán-5-on, melyet petroléter-éter elegyből kristályosítunk. Olvadáspontja: 89—95 C. 50 1,13 g 17a-etil-17ß-hidroxi-10a-dezA-androsztán-5-ont 120 ml vízmentes éterben (vagy 1,13 g 10ß-izomert 300 ml vízmentes éterben) feloldunk, majd só-jég keverékkel lehűtjük és néhány csepp 30%-os ecetsavas hidrogénbromidot adunk hoz-55 zá. Ezután cseppenkénti adagolás mellett 5 perc alatt 0,684 g bróm 2 ml ecetsavval képezett oldatát adjuk hozzá. Az adagolást a reakcióelegy elszíntelenedésének mértéke szerint végezzük. Közvetlen ezután 5 ml telített nátriumhidrogén-60 szulfit oldatot és 5 ml 2n nátriumkarbonát-oldatot adagolunk hozzá. Az elegyet választótölcsérbe visszük, 500 ml étert öntünk hozzá, rázzuk, majd elválasztjuk. Az éteres részt vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott bromidokat 15 100 ml dimetilformamidban feloldjuk és 3 g lí-4