155683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 béta,10 alfa-szteroidok előállítására

155683 5 6 kalmazunk, az észter- vagy éter-csoportot az oxidáció végrehajtása előtt elhidrolizáljuk. Az észterképzéshez előnyösen pl. karbonsavakat, pl. ecetsavat vagy benzoesavat alkalmazhatunk. Az ilyen észtercsoportok hidrolízisét előnyösen lú- 5 gos körülmények között hajtjuk végre, pl. vizes alkálifémhidroxid, mint pl. vizes nátriumhidroxid segítségével. Az éter-csoportokat (pl. 3-metoxi- vagy 3-etoxi-csoportot) előnyösen savasán hidrolizálhatjuk pl. vizes ásványi savak, mnt pl. 10 sósav vagy kénsav felhasználásával. Amennyiben reakció-partnerként l-bróm-bután-3-on vagy l-bróm-pentán-3-on valamely kis szénatomszámú alkilénketálját alkalmazzuk, a ketálesoportot enyhe savas hidrolízissel alakítjuk a 15 3-oxo-csoporttá. Végül amennyiben 1,3-diklór-butén-(2)-t vagy l,3-diklór-pentén-(2)-t alkalmazunk, a 3-oxo-csoportot erős savval történő kezeléssel alakíthatjuk ki, e célra előnyösen tömény ásványi savakat (pl. sósavat vagy kénsa- 20 vat) alkalmazhatunk. Megjegyezzük, hogy a (X) és (XI) képletű vegyületek felhasználása esetén az l,3-diklór-butén-(2)-t és 1,3-diklór-pentén-(2)-t felhasználhatjuk reakció-partnerként, azonban a (VII)—(IX) képletű 17a-kis szénatom- 25 számú alkil-, alkenil- vagy alkinil-vegyületek felhasználása esetén ezeket a reakció-partnereket nem alkalmazhatjuk. Butánból derivá^ató (azaz 4 szénatomos vázat tartalmazó) reakciópartner felhasználása esetén Y helyén hidrogén- 30 atomot tartalmazó (I)—(V) képletű vegyületeket kapunk. Hasonlóképpen pentánból deriválható reakció-partnerek alkalmazása esetén Y helyén metil-csoportot tartalmazó (I)—(V) képletű vegyületekhez jutunk. 35 A találmányunk tárgyát képező eljárással továbbá olyan (I)—(V) képletű vegyületeket is előállíthatunk, melyek A-gyűrűje a 4(5) helyzetben lévő kettőskötésen kívül az 1(2) helyzetben további kettőskötést tárta1 maz. Az ilyen (I)—(V) 40 képletű 1,4-diéneket a (VI)—(XI) képletű vegyületek és valamely kis szénatomszámú alkil-etinilketon vagy valamely e helyett alkalmazható vegyület kondenzációjával állíthatjuk elő. A kondenzáció körülmények az (I)—(V) képletű 45 vegyületek" előállításánál megadottakkal azonosak. A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: Valamely 3-oxo-androszt- (ill. 17ß-pregn)-4-en 50 A-gyűrűjét oxidatív úton felnyitjuk, mikoris egy 5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán (ill. A-norpregnán)-3-karbonsav képződik. E savat 10a-dezA-androsztán (ill. l?ß-pregnan)-5-on és 10ß-dezA-androsztán (ill. 17ß-pregnan)-5-on kéve- 55 rékévé alakíthatjuk (pl. a 3-karbonsav valamely sójának pirolízise útján vagy az enollaktonon, azaz valamely 4-oxo-androszt (ill. 17ß-pregn)-5--én-3-on vegyületen keresztül), melyet valamely Grignard-reagenssel aldollá, majd az aldolt a 60 kívánt dezA-szteroiddá alakíthatjuk. Az ily módon kapott dezA-szteroidot halogénezéssel, majd hidrogénhalogenid-elvonással a megfelelő dezA-androszt (ill. l7ß-pregn)-9-en-5-onna alakíthatjuk. 65 A ll-hidroxi-3-oxo-androszt-4-én- vagy 11-hidroxi-3-oxo-17ß-pregn-4-en-sorba tartozó szteroidok hidroxi-csoportját valamely lehasítható csoporttá (pl. szulfonsavészter- vagy karbonsavészter-csoporttá) alakítjuk. Az A-gyűrű oxidatív gyűrűnyitásakor a megfelelő, a 11-helyzetben észterezett 5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán (ill. A-norpregnán)-3-karbonsav képződik, mely sav sójának pirolízise útján a kívánt dezA-androszt (ill. 17ß-pregn)-9-en-5-ont kapjuk. A 3-oxo-androszt-4-én- vagy 3-oxo-17ß-pregn-4-én-sor 11-hidroxi-szteroidjai A-gyűrűjének oxidatív felnyitásakor 5-oxo-ll-hidroxi-3,5-szeko-A-norandrosztán (ill. A-norpregnán)-3-karbonsav-3,ll-laktont kapunk, melyet a megfelelő ketosav sójának pirolízise útján 11-hidroxi-dezA-androsztán (ill. 17ß-pregnan)-5-onna alakítunk. A 11-hidroxi-csoport észterezése és az észterezett hidroxi-csoport lehasítás útján a kívánt dezA-androszt (ill. 17ß-pregn)-9-en-5-onhoz jutunk. A fenti reakció-sorozatoknál kiindulási anyagként mind a lla-hidroxi- mind a llß-hidroxi-szteroidokat felhasználhatjuk: előnyösen azonban a lla-hidroxi-szteroidokat alkalmazzuk kiindulási anyagként. A kiindulási vegyületek előállításánál egyes reakciólépéseknél vagy a teljes reakció-sorozat folyamán szükséges vagy célszerű lehet a 16- és/ vagy H-he'yzetben lévő szubsztituensek megvédése. A védőcsoportok bevitelét és lehasítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el... így pl. adott esetben a 16-, 17a-, 17ß- vagy 21-hidroxi-csoportokat és a 17- vagy 20-oxo-csoportokat védhetjük meg. A 17-oxo- vagy 20-oxo-csoportot előnyösen valamely 17- vagy 20-ketállá történő átalakítással, a megfelelő kis szénatomszámú alkándiollal történő reagáltatás útján védhetjük meg. A 16-hidroxi-, 17a-hidroxi-, 17ß-hidroxi- vagy 21-hidroxi-csoportokat észterezéssel és/vagy éterezéssel védhetjük meg. Az észterezést pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavval (pl. ecetsavval vagy kapronsavval), benzoesavval vagy foszforsavval és kis szénatomszámú alkándikarbonsavakkal, (pl. borostyánkősavval) hajthatjuk végre. A 16a-hidroxi-, 17a-hidroxi- vagy 21 hidroxi-csoportokat, továbbá kis szénatomszámú alkil-orto-észtereikké történő átalakítással védhetjük meg. Az éter-védőcsoport előnyösen pl. tetrahidropiraniléter lehet. A 17-helyzetben lévő dihidroxiaceton-oldalláncot [pl. valamely R® helyén hidroxi-csoportot tartalmazó (V) képletű vegyületben] valamely 17,20,21-bisz-metiléndioxi-csoport, vagy 17,21--acetál- vagy -ketál vagy valamely 17,21-diészter képzése útján védhetjük meg. A 17,21-acetálok vagy -ketálok és a 17,21-diészterek megakadályozzák a 20-oxo-csoport részvételét a nem kívánatos mellékreakciókban. Az együttesen jelenlévő 17a-hidroxi- és 16-a-hidroxi-csoportokat valamely 16ct,17a-acetál vagy -ketál képzése útján védhetjük meg. A fentiekben ismertetett védőcsoportokat önmagukban ismert módszerekkel, pl. gyenge savas hidrolízissel távolíthatjuk el. Amennyiben a molekulában 17a-hidroxi-cso-3