155657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos amadin-származékok előállítására
155657 6 A vegyületet a 3. példában megadatt módon állítjuk elő. Op: 116—118 C°. A termék 5%-os lúgban oldódik. Ci6H 15 BrN 2 02-re számított: C%: 55,8 H%: 4,32 Br%: 23,0 N%: 8,02 talált: C%: 55,8 H%: 4,4 Br%: 23,1 N%: 8,2 5. Ni-i-butil-Ns-o-karboxi-fénil-acetamidin: 16,1 g 2-metil-3,l-benzoxazin-4-ont 60 ml benzolban oldunk és 9,84 ml i-butil-amint adunk hozzá. Az elegy felmelegszik és rövidesen kristálykiválás indul meg. Fél óra múlva a kivált kristályokat szűrjük, benzollal mossuk és megszárítjuk. A terméket ezután alkoholban oldjuk és etilacetátot adunk az alkoholos oldat, majd átlátszóra szűrjük, 1 : 3 alkohol etil-acetát eleggyel mossuk, vákuumban szárítjuk. 158—160 C°-on olvadó és 5%-os lúgban oldódó fehér kristályokat kapunk. C^B^N^Oa-re számított: C%: 66,9 H%: 7,7 N%: 11,95 talált: C%: 67,2 H%: 7,9 N%: 11,6 6. Ni-propll-N2-o-karboxi-fenil-acetamidln: 1,61 g 2-metiI-3,l-benzoxazin-4-ont 3 ml benzolban 0,83 ml n-propilaminnal reagáltatunk. Az 5-ös példa szerint kapott terméket alkoholban oldjuk és éter hozzáadásával kicsapjuk. Az így kapott anyag 152—154 C°-on olvad, 5%-os lúgban oldódik. Ci2 H 1 6N20 2 -re számított: C%: 65,5 H%: 7,28 N%: 12,7 talált: C%: 65,5 H%: 7,5 N%: 12,6 7. Ni-fenil-N2 -(2-karboxi-5-nitro-fenil)-acetamidin: 2,06 g 2-metil-7-nitro-3,l-benzoxazin-4-ont melegen feloldunk 20 ml benzolban, az oldatot lehűtjük és 1 ml anilint adunk hozzá. Az először gyantás, majd átkristályosodó terméket szűrjük, benzollal majd alkohollal jól kimossuk, 194— 196 C°-on olvadó anyagot kapunk, mely 5%-os lúgban oldódik, Ci5H13 N304-re számított: C%: 60,1 H%: 4,38 N%: 14,0 talált: C%: 59,6 H%: 4,9 N%: 13,7 8. Ni-i-butil-N2-(2-karboxi-5-nitrofenil)-acetamidin: 2,06 g 2-metil-7-nitro-3,l-benzoxazin-4-ont 0,73 g 1 ml i-butil-aminnal reagáltatunk a 7-es példában megadott módon. A kapott nyers terméket alkoholból átkristályosítjuk, így 5%-os lúgban oldódó sárga kristályos anyagot kapunk mely 160—161 C°-on olvad. C13 H 17 N304-re számított: C%: 56,1 H%: 6,1 N%: 15,1 talált: C%: 55,7 H%: 6,3 N%: 15,2 9. Ni-(p-metil-amino-propil-fenil)-N2-o-karboxi-f enil-acetamidin: 9,55 g 2-metil-3,l-benzoxazin-4-ont feloldunk 35 ml benzolban és 9,55 g p-amino-fenil-i-propil-metil-amint adunk hozzá. Az elegyet 3 napig állni hagyjuk. Az elegyből gyanta kiválás keletkezik. A gyantáról a benzolos oldatot leöntjük, és a gyantát benzollal kimossuk. Ezután 40 ml 5 alkohollal elkeverjük. Az alkohol hatására kristályosodó terméket szűrjük, alkohollal mossuk és megszárítjuk. Op: 169—172 C°. Az anyag op-ja 50%-os alkoholban való átkristályosítás után nem változik. A termék 5%-10 os lúgban oldódik. C1 9H 2 3N 3 02-re számított: C%: 70,3 H%: 7,08 N%: 12,9 talált: C%: 69,9 H%: 7,24 N%: 12,7 15 Az anyag farmakológiai hatásai a következők: Pszichostimuláns hatás: Az anyag pszichostimuláns hatását 15 mg/kg tetrabenazin hatásának antagonizálásán mértük 20 patkányon a módosított ugrásteszttel [Arch. Int. Pharmacodyn. 748 200 (1964)] 10 mg/kg dózisban 60%-ban, 20 mg/kg dózisban 100%-ban kivédi a tetrabenazin depresszív hatását. 25 Az anyagcsere emelő hatását a patkányok oxigén fogyasztásával mértük. Szubkután adagolásban 6,9 mg/kg dózis emelte 50%-kal az állatok anyagcseréjét. Toxicitása szubkután adagolásban 360 mg/kg. Az állatok motilitását az anyag nem 30 befolyásolja. Az amphetamin szubkután adagolásban 2 mg/kg-os dózisban idéz elő ilyen hatást, toxicitása viszont LD50 = 35 mg/kg és 5 mg/kg-os dózisban az állatok motilitását mintegy 50%-kal fokozza. Per os adagolva a vegyület két és fél 35 órán keresztül tartósan emeli az anyagcsere-szintet, ezzel szemben az amphetamin hatása már egy órával a beadás után csökken. Tehát a vegyület nagyobb határszélességű mint az amphetamin (toxicitása 1/10-e az amphetaminénak) 40 tartósabb hatású és —• mivel az állatok motilitását nem befolyásolja — nincs meg az amphetaminnál kellemetlen primer izgató hatás. 10. Ni-(p-2-metilamino-propil-fenil)-N2 -o-kar-45 boxifenil-acetamidin: 90 g 2-metil-3,l-benzoxazin-4-ont és 90 g p-amino-fenü-i-propil-metilamint 10 órán át keverünk 900 ml benzolban. A 8. példában megadott módon dolgozzuk fel a reakcióelegyet és 50 így 169—179 C°-on olvadó kristályokat kapunk, melyek tulajdonságai azonosak a 8. példa szerinti termékkel. 11. Nj-fenil-i-propü-Ni-metil-N2 -o-karboxi-fe-55 nil-acetamidin: 37,32 g fenil-i-propil-metilamint és 40,2 g 2-metil-3,l-benzoxazin-4-ont 20 napig állni hagyjuk 25 C°-on. Ezután 200 ml 5%-os nátronlúggal jól összerázzuk és a két fázist elválasztjuk. A vi-60 zes lúgos részt ecetsavval pH 6,5-re állítjuk. Kristályok válnak ki, melyeket szűrünk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A terméket átkristályosítjuk vízből. Így 74—75 C°-on olvadó terméket kapunk, mely az analízis szerint 5 mól kristály-65 vizet tartalmaz. 5%-os lúgban oldódik. 3
