155657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos amadin-származékok előállítására
155657 nyösen valamilyen oldószerben hajtjuk végre, de dolgozhatunk oldószer nélkül is. Oldószerként alkalmazhatunk alifás és aromás szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt, hexánt, benzint, alkoholokat, étereket, észtereket, ketonokat. A reakciót végrehajthatjuk szobahőfokon vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, de kevésbé reakcióképes komponensek reagáltatása esetén melegítéssel fokozhatjuk a reakciósebességet. Az előállított (I) általános képletű vegyületek sok esetben kaJtorötályosodnak a reakcióelegyből és szűréssel eltávolíthatók,, más esetben az oldószer bepárlásával izolálhatok. Eljárhatunk úgy is, hogy a terméket lúggal extraháljuk a reakcióelegyből és a lúgos oldatból a megfelelő pH-értékre való beállítással izoláljuk a terméket. Ha a vegyület aminocsoportot tartalmaz, akkor a termék savval is kivonatolható a reakcióelegyből. Az így kapott anyagok rendszerint megfelelő tisztaságúak. d& am.e.n»yib.en szükséges, kristályosítással vagy más módszerrel tisztíthatók. Eljárásunk egy másik foganatosítási módja szerint (II) általános képletű antranilsav-származékokaj reagáltatunk (III) általános képletű sav-imidkloridokkal vagy imidoészterekkel. A reakciót előnyösen valamely a reakció szempontjából kidifferens oldószerben hajtjuk végre, de megvalósíthatjuk a reakciót oldószer nélkül is. Oldószerként alkalmazhatunk alifás és aromás szénhidrogéneket, halogénezett szénhidrogén-származékokat, alkoholokat, étereket, észtereket stb. Eljárhatunk úgy is, hogy az antranilsav-származék vizes lúgos oldatát reagáltatjuk sav-imidkloridokkal vagy imidoészterekkel. A kapott termékeket szűréssel, a reskcióelegy bepárlásával vagy lúgos ill. savas extrakcióval különíthetjük el. . .Étít, eljárásunk szerint készített anyagok szerkezetét előállítási módjukon kívül infravörös spektrumuk igazolja. Az infravörös spektrumokban a karboxilát aminokra jellemző karbonilsav jelenik meg az 1575 cm"1 tartományban és a,. 26flQ?-=270fl cm-1 hullámszámnál az ammór»ju»a, ionokra jellemző sávot találunk, ami arra; mutat:, hogy a vegyületek az alábbi ikerionos formában yanuak. (Lásd IV. ábra.) Az eljárásunk szerint kapott anyagok szerkezeté^ az; is bizonyítja, hogy híg vizes lúgban feloldódnak. Ez a karboxil-csoport jelenlétét igazolja« Az eljárásunk szerint előállított vegyületek értéke* gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így az Ni-o-karboxi-fenil-N2-aril-amidinszármazékok jelentős görcsgátló hatással rendelkeznek. Ismeretes, hogy a legerősebb görcsgátlónak,, mint fenil-etil-barbitursavnak, difenilhidontoinnak a görcsgátló hatás mellett jellentős altató hatásuk van. Az eljárásunk szerint készített amidinr sizármazékoknak az áltató hatásuk sokkal kisebb, mint az említett ismert vegyületeké, és ugyanakkor görcsgátló hatásuk azonos nagyságrendű, így az epilepszia kezelésére sokkal előnyösebbben alkalmazhatók. Az eljárásunk szerint előállított vegyületek egy másifc, csoportja, melyeknél R3 jelentése 2-amino-propil-fenil-, vagy fenil-izopropil-csoport, jelentős pszichostimuláns és anorexias hatással rendelkeznek. A vegyületek előnye az eddig ismert anorexias származékokkal szemben 5 az, hogy nem rendelkeznek akut izgató hatással, a kísérleti állatok motilitását alig fokozzák, míg az eddig ismert anorexias szereknek jelentős motilitást fokozó hatásuk van. Eljárásunk további részleteit a példák tartal-10 mázzák, anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. Ni-fenil-N2-o-karboxi-fenil-acetamidin: 15 4,83 g 2-metil-3,l-benzoxazin-4-ont feloldunk 10 ml absz. etanolban, majd 2,8 g anilint adunk hozzá. Az elegy 55—60 C°-ra melegszik és néhány perc múlva kristályok kezdenek Kiválni. Egy óra múlva a kivált kristályokat szűrjük, 20 ©tanollal mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. Op: 121—123 C°. Ci5H14 N 2 02-re számított: C%: 70,9 H%: 5,15 N%: 11,05 talált: C%: 71,0 H%: 5,2 N%: 11,1 25 Az anyag farmakológiai hatásai: Tetracor görcsgátlás egéren per os ED50 — 65 mg/kg Tetracor toxicitás kivédése egéren per- os ED50 = 170 mg/kg 30 Elektroshock görcsgátlás egéren per os ED50 = 92 mg/kg Elektroshock görcsgátlás patkányon per os ED50 =136 mg/kg Strichinin görcsgátlás 35 egéren per os ED50 = 200 mg/kg .Nikotin toxicitás gátlása egéren per os ED50 = 94 mg/kg Altatás egéren per os ED50 = 244 mg/kg Altatás patkányon per os ED50 = 250 mg/kg 40 Töxicitása egéren DL50 = 920 mg/kg 2. Ni-fenil-N2-o-karboxifönil-formamidin: A vegyületet, az 1. példában megadott módon állítjuk elő. Op: 154—156 C°. 45 C«Hi2N202-J*e számított: G%: 70,0 H%: 5,0 N%: 11,6 talált: C%: 69,8 H%: 5,1 N%: 11,8 3. Ni-(4-klór*2-metil-fenil)-N2-o-karboxi-fenil-S> -acetamidin: 8 g 2-metil-3,l-benzoxazin-4-ont feloldunk 30 ml absz. benzolban és 7,06 g 2-metil-4-klóranilint adunk az oldathoz. Az elegy 40—45 C°-ra melegszik és 15 perc múlva a kivált kristályokat: 55: szűrjük, benzollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Fehér kristályos anyagot kapunk. Op: 122—124 C\ Gi6 Hi5ClN 2 02-re számított: ® C%: 63,4 H%: 4,9S Cl%: 11,73 N%: 9,26 talált:: C%:-63,7 H%: 5,1 Cl%: 12,0 N%: 9,19 4. Ni-(4-btóro-2r-metü-fenil)-N2-o-kaii!boxi-fe-65" nil-acetamidin: Z
