155625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogéntartalmú tetrahidrokinazolin-származékok előállítására

155625 gyületet — ebben a képletben Hal, Rí és R3 a fenti jelentésűek — fémhidridekkel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel redukálunk. Ezt a redukciót iners szerves oldószerben, például egy éterben, az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció befejeztével a fölös fémhidridet például etilacetát és víz és némi alkálilúg elegyével elbontjuk, és a reakcióterméket például kloroformmal extrahálva elkülönítjük. A kapott vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal ismert módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Savakként e célra alkalmasnak bizonyultak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav* foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, maleinsav, oxálsav. A II. általános képletű kiindulási vegyületek az 1,211.207 számú német szabadalom leírásában ismertetett eljárások szerint vagy azokkal analóg módon állíthatók elő. A III. általános képletű olyan kiindulási vegyületek, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, az irodalomból ismert módszerekkel készíthetők. Előállításukra felhasználható például a B. R. Baker és munkatársai [J. Org. Chem. 17, 48 (1952)] által leírt eljárás antranilsavamidon át, amikor is ezen egy karbonsavval Víz léhasítása közben gyűrűzárást foganatosítunk. Egy másik előállításmódot ismertetnek E. Marchetti és munkatársai [Ann. Chim. (Róma) 52, 836 (1962)]. Eszerint 2-metil-3,l-benzoxazin-4-ont aminokkal reagáltatunk, miközben a keletkezett közbülső termékeket vízlehasítószerek segítségével ciklizáljuk. Azok a III. általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében X két hidrogénatomot jelent, úgy állíthatók elő, hogy halogénnal helyettesített 2-acilamino-benzilbromidokat oldószerbén, például alkoholban primer aminokkal reagáltatunk. Más eljárások 2-aminobenzilaminöknak karbonsavval való ciklizáló acilozásából [Gabriel és Colman, Ber. 37, 3643 (1904)] vagy abból állnak, hogy N-acil-2-nitro-benzilaminokat redukálunk, amikor is a keletkező N-acil-2-amino-benzilaminokban önként gyűrűzáródás következik be. [Gabriel és Jansen. Ber. 23, 2817 (1890); Ber 24, 3091 (1891)]. A IV. általános képletű kiindulási vegyületek az a) eljárással analóg módon egy megfelelő o-aminobenzilamin-származékból és formaldehidből állíthatók elő. Az V. általános képletű kiindulási vegyületekhez II. általános képletű 2-amino-halogén-benzilaminoknak foszgénhel való reagáltatásával juthatunk. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben hajthatjuk végre, különösen alkalmasak e célra az aromás szénhidrogének, például toluol vogy xilol, miközben a hőmérséklet az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyös azonban az 50 és 100° közötti hőmérséklettartomány. Abban az esetben, ha racemátok keletkeznek, ezek adott esetben szokásos módon, például optikailag aktív savakkal, frakcionált kristályosítással szétválaszthatok optikailag aktív összetevőikké. Diasztereoizomerek keverékének keletkezése esetén ezek adott esetben például kromatográfiai módszerekkel szétválaszthatok. A találmány értelmében előállítható vegyüle-5 teknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, nevezetesen lázcsillapító hatás mellett jó köhögéscsillapító és váladékoldó hatásukkal tűnnek ki. Az alábbi példákban szemléltetjük az eljárá-10 sok gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 15 1. példa 6,8-dibróm-3-(transz-p-hidroxilciklohexíl)-1,2,3,4-tetrahidro-kinazolin 1,5 g N-(transz-p-hidroxi-ciklohexil)-(2-amino~ 20 -3,5-dibrómbenzil)-ammóniumkloridot feloldunk 20 ml metanolban, és 4 ml 40%-os formaidelhid oldat hozzáadása után visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldatot kevés éterrel hígítjuk, mire a 6,8-dibróm-3-25 -(transz-p-hidroxi-ciklohexil)-l ,2,3,4-tetrahidro-kinazolin hidrokloridként kikristályosodik. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva 219— 221°-on olvad bomlás közben. 30 2. példa a) 3-cilkoh.exil-6,8-dibróm-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolon-(2) • 1,2 g N-ciklohexil-(2-amino-3,5-dibróm-ben-35 zil)-ammóniumkloridhoz hozzáadunk 0,9 g trietilamint és 50 ml vízmentes toluolt. 1 órai állás után hozzáadunk 5,7 g 4,6%-os vízmentes toluolos foszgénoldatot, és a keveréket 2 óra hoszszat kb. 70°-on melegítjük. Lehűtés után a ki-40 vált trietilammóniumkloridot leszívatjuk, és a szüredéket 3 ízben 50 ml vízzel kirázzuk. Ezután a szerves fázist nátriumszulfát fölött megszárítjuk, a vízlégszivattyú vákuumában bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ol-45 vadáspontja 147—152°. b) 3-ciklohexil-6,8-dibróm-l,2,3,4-tetrahidro-kinazölin Kevés abszolút éterben szuszpendált 0,3 g po-50 rított lítium-alumíniumhidridhez lassan hozzáadjuk a 2a példa szerint készült 1 g 3-ciklohexil-6,8-dibróm-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolon-(2)-nek 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát, és a keveréket 3 óra hosszat visszafolyató hűtő 55 alatt forraljuk. A fölös lítiumalumíniumhidridnek etilacetáttal, vízzel és 5 n nátronlúggal való elbontása után a szerves fázist elválasztjuk, és a szervetlen részt kloroformmal extraháljük. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nát-60 riumszulfát fölött megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradványnak vizes etanolból való átkristályosításával előbb némi kiindulási anyagot kapunk, majd a szüredéket bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és hidrogénklö-65 rid gáz bevezetésével a 3-ciklohexil-6,8-dibróm-2