155616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-es helyzetben szubsztituált szteroid-származékok előállítására

155616 11 12 tuk, így 3-oxo-7a-metil-llß-metiltio-17a-etinil-17ß-hidroxi-ösztra-4,9-diént kaptunk. Tudomásunk szerint ezt a vegyületet az irodalomban még nem írták le. Ha metilmerkaptán helyett etilmerkaptánt, propilmerkaptánt vagy butilmerkaptánt alkalmaztunk reagensként, 3-oxo-7a-metil-llß-etiltio-17a-etinil-17ß-hidroxi-ösztra-4,9-dient, 3-oxo-7cr-metil-l 1 ß-propiltio-17a-etinil-l 7ß-hidroxi-ösztra-4,9-diént és 3-oxo-7a-metü-llß-butiltio~ -17a-etinil-l 7ß-hidroxi-ösztra-4,9-dient kaptunk. Tudomásunk szerint ezeket a vegyületeket az irodalomban még nem írták le. 25. példa 3-oxo-llß-metoxi-13$-etil-l 7 ß-hidroxi-17 a-etinil-gona-4,9-dién előállítása 0,5 g 3-oxo-llß, 17ß-dihidroxi-13ß-etil-17a-etinil-gona-4,9-diént 25 cm3 0,15% metanol-tartalmú metilénkloridban oldottunk, és 0,1 cm3 65%-os perklórsavat adtunk hozzá. Az elegyet néhány percen át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízzel a mosóvíz semlegességéig mostuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk, benzol és etilacetát elegyével eluáltuk, és a terméket éterből átkristályosítva tisztítottuk. Így 0,2 g 3-oxo-llß-metoxi-13ß-etil-17ß-hidroxi-17a-etinil-gona-4,9-diént kaptunk 164 C° olvadásponttal; [a] 2D

= —110° +2,5° (c = 0,58% metanol). UV-spektrum (etanol): A max 231 mp-on Eí%m = 137 A max 295 m^u-on E^m = 573 Elemzési eredmények C22H2

s03-ra (340,44) vonatkoztatva: számított C 77,60%, H 8,29%; talált C 77,5%, H 8,6%. A termék alkoholokban, acetonban, benzolban és kloroformban oldódik. Tudomásunk szerint ezt a vegyületet az irodalomban még nem írták le. Az irodalomban tudomásunk szerint le nem írt kiindulási terméket, a 3-oxo-llß, 17ß-dihidroxi-13ß-etil-17ct-etinil-gona-4,9-dient (olvadáspontja 200 C°) a 663 534 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett 3-oxo-13ß-etil-17ß-hidroxi-17a-etinil-gona-5(10), 9(ll)-diénből állíthatjuk elő a 649 223 és 649 224 sz. belga szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások alkalmazása útján. Mint az előzőekben már említettük, az (I) általános képletű új termékek érdekes fiziológiai tulajdonságokat mutatnak. Különösen jelentős hipokoleszterinémiás hatással rendelkeznek, és gátolják a hipofízis gonadotropin hatását. Hipokoleszterinémia kezelésére és artéria megbetegedések, aortitisz, koszorúér gyulladások, cerebralarteriitisz, angina pectoris és faggyúdaganatok esetén megelőző- vagy gyógyszerként alkalmazhatjuk ezeket a vegyületeket. Alkalmazhatók továbbá kóros bántalmak, így hipoösztrogénia vagy pedig kasztrálás vagy menopauza esetén fellépő magas hipofízis hormon-szint kezelésekor. Az (I) általános képletű vegyületeket peroráli-5 san, perlinguálisan, transzkután vagy rektálisan adagolhatjuk. Kiszerelhetők injektálható oldatok vagy szuszpenziók alakjában ampullákba vagy olyan üvegcsékbe, amelyekből több részletben vehetők ki, 10 tabletták, drazsírozott tabletták, drazsék, szublingvális tabletták, kapszulák vagy végbélkúpok alakjában. A szóba jövő vegyületektől és beadási módoktól függően a napi hasznos adag felnőtteknél 15 0,5 mg és 20 mg között van. A 3-oxo-llß-metoxi-17a-etinil-17ß-hidroxi-ösztra-4,9-dién, 3-oxo-l 1 ß-etoxi-17a-etinü-l 7ß-hidroxi-ösztra-4,9-dién, 3-oxo-llß-metiltio-17ct-etinil-17ß-hidroxi-ösztra-4,9-dien, 3-oxo-llß-20 -terc-butiloxi-17a-etinil-17ß-hidroxi-ösztra-4,9-dién, 3-oxo-llß-benziloxi-17ß-hidroxi-17a-etinil-ösztra-4,9-dién, 3-oxo-l lß-metoxi-17ß--hidroxi-ösztra-4,9-dién, 3-oxo-llß-tio-17ß-hidroxi-17a-etinil-ösztra-4,9-dién és 3-oxo-llß-n-25 -butil-tio-17a-etinil-17ß-hidroxi-ösztra-4,9--dién esetében; a 3-oxo-7a-metil-llß-metoxi-17a-etinil-17ß-hidroxi-ösztra-4,9-dien dózisa 0,1 mg és 2—5 mg között van naponkint; a 3-oxo-l lß-azido-17a-etinil-17ß-hidroxi-ösztra-30 -4,9-dién dózisa napi 0,5 mg és 10 mg közé esik. Az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, drazsírozott tabletták, drazsék, szublingvális tabletták, kapszulák és végbélkúpok a szokásos eljárások segítségével állíthatók elő. 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, 11-es helyzetben szubsztituált szteroidszármazékok előállí-40 tására — amely képletben R alkoxi-, aralkoxi-, tio-, alkiltio-, aralkiltio- vagy azidcsoportot jelent, X' a szteroidmolekula A-gyűrűjének szubsztituált vagy szubsztituálatlan gyökét képviseli, és X" a szteroidmolekula B, C és D gyű-45 rűinek megmaradó szubsztituált vagy szubsztituálatlan része lehet —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű llß-hidroxi-szteroid-származékot — ahol X' és X" jelentése a fenti — valamilyen erős sav jelenlétében alko-50 hollal, merkaptánnal, kénhidrogénnel vagy alkálifémaziddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1966. október 21.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí-55 tási módja (IV) általános képletű, llß-helyzetben éter- vagy tioétercsoportot tartalmazó szteroidszármazékok előállítására — amely képletben Z OR" vagy SR" csoportot jelent, R" jelentése alkil- vagy aralkilgyök, R' rövidszénláncú alkil-60 csoportot, előnyösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot képvisel, és X a szteroidmolekula szubsztituált vagy szubsztituálatlan része, előnyösen az öttagú gyűrű lehet, amely 15-ös és/vagy 16-os és/vagy 17-es helyzetben egy vagy 65 több szubsztituenssel, így hidroxil-, keton-, hidr-6