155598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,6-diszubsztituált flavánszármazékok előállítására

155598 portok védett alakban is lehetnek, amikoris a védőcsoportok a kondenzációk reakciókörülményei között le is hasíthatok. Így pl. az oly vegyületeket, amelyekben a hidroxilcsoportok tetrahidropiraniléter alakjában vannak védve, savas vagy alkalikus közegben kondenzálhatjuk; alkalikus kondenzálás esetén a hidroxilcsoportot ezt követően, savval rövid ideig történő forralás útján szabadíthatjuk fel. Az észter alakjában védett hidroxilcsoportú vegyületeket szintén kondenzálhatjuk savas vagy alkalikus közegben, az észtercsoport egyidejű elszappanosítása mellett. Védőcsoportként szerepelhetnek étercsoportok, pl. benziléter- vagy metiléter-csoportok is. Az ilyen éterek hasítása pl. oly módon történhet, hogy ciklizálószerként brómhidrogénsavat alkalmazunk oly reakciókörülmények között, amelyek ismert módon a fenoléterek hasítását eredményezik. Lehetséges továbbá, oly módon eljárni, hogy valamely észterezett hidroxilcsoportot tartalma_zó (I) általános képletű vegyületet bázisos vagy savas szerrel való kezelés útján hidrolizálunk. Bázisként elsősorban vizes, vizes-alkoholos vagy alkoholos nátrium- vagy káliumhidroxid, savként elsősorban sósav vagy kénsav jöhet tekintetbe. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a termékben jelenlevő szabad hidroxilcsoportot alkilezzük vagy acilezzük. Az alkilezés pl. a .megfelelő alkilhalogenid, alkilszulfát vagy rövidszénláncú alkilészter segítségével történhet, alkáli, mint nátrium- vagy káliumhidroxid vagy -karbonát jelenlétében, adott esetben valamely szokásos közömbös oldószer alkalmazásával. Különösen fontos lehet dialkilaminoalkoxi-csoport kialakítása a szabad hidroxilcsoport helyén, így a kiindulóvegyületet pl. a következő vegyületekkel reagáltathatjuk: metiljodid, dimetilszulfát, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, amil-, izoamil-halogenidek, 2-dimetilaminoetil-, 2-dietilaminoetil-, 2-(metiletilamino)-etil-, 2-pirrolidinoetil-, 2-piperidinoetil-, 2-morfolinoetil-, 3-dimetilaminopropil-, 3-dietilaminopropil-, 3-pirrolidinopropil-, 3-piperidinopropil- vagy 3-morfolinopropil-halogenidek, vagy a megfelelő alkoholok is. Halogenidként kloridok, bromidok vagy jodidok alkalmazhatók. Az éterezés pl. a Williamson-szintézis módszere szerint történhet, a megfelelő alkálifeno. Iátokból kiindulva. Reagáltathatjuk azonban a '. szabad fenolokat is a megfelelő alkoholokkal ill. helyettesített aminoalkoholokkal, savas katalizátorok, mint kénsav, foszforsav vagy p-szulfonsav jelenlétében. A hidroxilcsoport acilezése pl. ecetsav-, propionsav-, vajsav-, izovajsav-, valeriánsav-, izo, valeriánsav-, kapronsav-, nikotinsav- vagy izonikotinsav-anhidriddel vagy -halogeniddel való . hevítés útján történhet, előnyösen valamely bázis, mint piridin jelenlétében; alkalmazhatjuk a megfelelő sav alkálisóját is, vagy csekély mennyiségű ásványi sav, mint kénsav vagy sósav jelenlétében is dolgozhatunk. Az R2

helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kénsav- vagy foszforsavészterének előállítása céljából e vegyületet kénsavval vagy foszforsavval vagy 5 e savak észterezésre alkalmas származékaival reagáltatjuk, az irodalomból (vö. pl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VI/2 kötet, 452—464 old., 1963; XII/2 kötet, 143—210 old., 1964, Geord Thieme Verlag, Stuttgart; to-10 vábbá M 63973 IVb/12q német szabadalmi bejelentés) ismert eljárásmód szerint dolgozva. Lefolytatható e reakció valamely kénsav- vagy foszforsavszármazékkal is, amelyben egy, ill. két hidroxilcsoport védve van; az így kapott 15 észterből azután a jelenlevő védőcsoportokat hidrolitikus vagy hidrogenolitikus úton lehasítjuk. A kapott kénsav- ill. foszforsavésztert azután bázissal reagáltatva alakíthatjuk át a kívánt, fiziológiai szempontból elviselhető fém-20 sóvá ill. ammóniumsóvá. Az (I) általános képletnek megfelelő bázisos vegyületek savakkal való kezelés útján a megfelelő, fiziológiai szempontból elviselhető savval képezett addíciós sóvá alakíthatók át. E célra fi-25 ziológiailag ártalmatlan savakat alkalmazhatunk. Az ilyen szerves és szervetlen savak pl. alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több bázisú karbon- vagy szulfonsavak lehetnek; az ilyen célra alkalmas 30 savak példáiként a következőket említhetjük: hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, di~ etilecetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, 35 benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint sósav vagy brómhidrogénsav, fosz-40 forsavak, mint ortofoszforsav stb. Az (I) általános képletű bázisos flavánonoknak a fiziológiai szempontból elviselhető kvaterner ammóniumszármazékokká való átalakítása alkilezőszerekkel, mint metiljodiddal, dime-45 tilszulfáttal, etilbromiddal vagy etiljodiddal való kezelés útján történhet. A találmány szerinti eljárással előnyösen a csatolt rajz szerinti (V)—(IX) általános képleteknek megfelelő vegyületeket, valamint adott 50 esetben ezek észtereit, savakkal képezett addíciós sóit és kvaterner ammóniumszármazékait állíthatjuk elő; e képletekben a korábbi meghatározásokban nem szereplő általános jelek jelentése a következő: 55 (V) képlet és (VI) képlet: R3

metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-amil-, izoamil-, n-hexil-, izohexil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izo-60 propoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, n-amiloxi-, izoamiloxi-, n-hexiloxi- vagy izohexiloxi-csoport. (VII) képlet: 65 R4 1—6 szénatomos alkilgyök. 4