155598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,6-diszubsztituált flavánszármazékok előállítására
155598 (VIII) képlet R5 1—6 szénatomos alkoxigyök. (IX) képlet: R6 hidrogénatom vagy R 7 —(CH 2 ) n -csoport, R7 dimetilamino-, dietilamino-, pirrolidino-, pi-peridino- vagy morfolino-csoport, n = 2 vagy 3. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a szokásos gyógyszer-vivőanyagokkal kombinálva alkalmazhatók ember- és állatgyógyászati célokra. Vivőanyagként oly szervetlen vagy szerves anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerinti hatóanyagokkal; az ilyen vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelinek, koleszterin stb. említhetők. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók vagy emulziók készíthetők. Enterális alkalmazásra emellett tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök vagy krémek állíthatók elő; e készítmények adott esetben sterilizálhatok vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy puffereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új flavánszármazékok előnyösen 1—500 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységekben kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa a) 10,8 g 3-metil-6-hidroxi-flavilium-kloridot 300 ml metanolban, platina jelenlétében( amelyet 1 g platinadioxid hidrogénezése útján állítottunk elő) katalitikusan hidrogénezünk. 37 perc alatt 1,955 liter hidrogén kerül felvételre. A szuszpenzióhoz 10 ml piridint adunk, majd a platinát kiszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be; ily módon nyers 2,3-cisz-3-metil-6-hidroxi-flavánt kapunk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 2,3-cisz-3-etil-6-hidroxi-flaván, 2,3-cisz-3-n-propil-6-hidroxi-flaván, 2,3-cisz-3-metoxi-6-hidroxi-flaván, op. 182—185 C° (metanolból), 2,3-cisz-3-etoxi-6-hidroxi-flaván. b) 9,5 g nyers 2,3-cisz-3-metil-6-hidroxi-flavánhoz 50 ml abszolút piridint, majd hűtés közben 50 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, kloroformmal extrahálunk, a fázisokat szétválasztjuk, a kloroformos fázist szárítjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot benzolban, 150 g kovasavgélen kromatografáljuk; ily módon 9,3 g 2,3-cisz-3-metil-6--acetoxi-flavánt kapunk, színtelen gyantaszerű termék alakjában. 5 A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 2,3-cisz-3-etil-6-acetoxi-f la ván, 2,3-cisz-3-n-propil-6-acetoxi-flaván, 10 2,3-cisz-3-metoxi-6-acetoxi-flaván, 2,3-cisz-3-etoxi-6-acetoxi-flaván. c) 9,3 g 2,3-cisz-3-metil-6-acetoxi-flavánt 167 ml 5%-os metanolos káliumhidroxidoldat-15 ban 90 percig keverünk szobahőfokon. Ezután az elegyet 1,7 liter hideg vízbe öntjük, 21 ml tömény sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal a szokásos módon feldolgozzuk a terméket. Az így kapott 2,3-cisz-3-metil-6-hidroxi-flaván 20 éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 130—131 C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 2,3-cisz-3-etil-6-hidroxi-flaván, op. 48—53 C° 25 (pentánból; előzetesen kovasavgélen, benzol/kloroformmal kromatográfiai úton tisztítva), 2,3-cisz-3-n-propil-6-hidroxi-flaván, op. 78— 80 C° (éter és pentán elegyéből), 30 2,3-cisz-3-metoxi-6-hidroxi-flaván, op. 182— 185 C° (metanolból), 2,3-cisz-3-etoxi-6-hidroxi-flaván, op. 146—147 C° (éterből). 35 2. példa 2 g 3-metoxi-6-hidroxi-2-flavént 500 mg Raney-nikkel jelenlétében, 15 ml etanolban hidrogénezünk. 1 mól hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és az oldószert csökkentett 40 nyomás alatt eltávolítjuk; ily módon 2,3-cisz-3--metoxi-6-hidroxi-flavánt kapunk, amely 182— 185 C°-on olvad. 3. példám 45 lg 3-metoxi-6-hidroxi-3-flavént a 2. példában leírthoz hasonló módon hidrogénezünk; ily módon 2,3-cisz-3-metoxi-6-hidroxi-flavánt kapunk, amely 182—185 C°-on olvad. 5Q 4. példa 1,5 g 3-metoxi-6-izoamiloxi-flavanon 2 ml etánditiollal és 2 ml bórtrifluorid-éteráttal készített oldatát szobahőfokon 15 percig állni hagyjuk, majd 20 ml kloroformot adunk 55 hozzá és éjjelen át állni hagyjuk az elegyet. A reakcióelegyet azután 200 ml kloroformmal hígítjuk, vízzel, majd nátriumkloridoldattal mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A kloroform elpárologtatása után a 60 maradékot 300 ml abszolút etanolbán oldjuk, aktivált Raney-nikkelt adunk hozzá és 10 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szüredéket 20 ml térfogatra pároljuk be. Ily módon 2,3-transz-3-65 -metoxi-6-izoamiloxi-flavánt kapunk. 5
