155568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azepin-származékok előállítására

5 alkilezzük — e képletben Ri jelentése az I. képletnél megadottal azonos — majd az így kapott vegyületet kívánt esetben valamilyen szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk át. A IV. általános képletnek megfelelő kiindulási anyagok az irodalomból ismertek. A többi ilyen típusú vegyületet analóg módon állíthatjuk elő. Másik reakciópartnerként az V. általános képletű alkanolok reakcióképes észtereit alkalmazzuk, ezekben Rí az I. általános képlettel kapcsolatban példaképpen felsorolt csoportokat jelentheti. Reakcióképes észterként alkalmazhatunk pl. halogenideket, így kloridokat, bromidokat vagy jodidokat, szulfonsavésztereket, így metánszulfonsav-, benzöiszulfonsav-, o- és p-toluolszulfonsav- vagy 2,4-dinitro-benzolszulf onsav-észtereket, valamint kénsavésztereket, így dimetilvagy dietilszulfátot. A rekciót inert szerves oldószer jelen- vagy távollétében valósíthatjuk meg. Alkalmas inert oldószerek pl. a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, kumol vagy tetralin, éter jellegű oldószerek, pl. dioxán, alkanonok, pl. aceton vagy metiletilketon, karbonsavamidok, pl. dimetilformamid vagy szulfoxidok, pl. dimetil- vagy dietilszulfoxid. Bázisos kondenzálószer céljaira megfelelők az alkálifémek, pl. nátrium, kálium vagy lítium, alkálihidroxidok, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid, alkálikarbonátok, pl. káliumkarbonát, alkáliamidok, pl. nátrium-, kálium- és lítiumamid, alkálihidridek, pl. nátrium- vagy lítiumhidrid, alkálialkanolátok, pl. nátriummetilát, nátriumetilát vagy nátrium-terc.butilát, illetve alkil- vagy arilítiumvegyületek, pl. butilvagy fenillítium. A találmányunk szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületeket végül kívánt esetben a szokásos módszerekkel, szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sókká alakíthatjuk át. Így pl. valamely I. általános képletű vegyület szerves oldószerrel készített oldatát a kívánt sónak megfelelő savval vagy annak oldatával elegyítjük és ehhez a reakcióhoz előnyösen olyan szerves oldószert választunk, amelyben a keletkezett só nehezen oldható és így azt szűréssel elkülöníthetjük. Ilyen oldószer pl. a metanol és az etanol, továbbá a metanol-dietiléter vagy etanolrdietiléter elegy. A szabad bázisok helyett gyógyszerészeti célokra a savaddíciós sókat használhatjuk, pontosabban olyan savakkal képezett sókat, melyeknek anionja a szóbajöhető adagolás mellett farmakológiailag elviselhető. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasznált sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az I. általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető sóinak előállításához pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, n-hidroxi-etánszulfonsavat, ecetsavat, almasavat» borkősavat, citromsavat, tejsavat, oxálsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, benzoesavat, szalicílsavat, fenilecetsavat, mandulasavat és embonsavat alkalmazhatunk. 6 A következő példák az I. általános képletű új vegyületek, valamint az eddig le nem írt termékek előállítását közelebbről megmagyarázzák anélkül azonban, hogy a találmányt magát bár-5 milyen módón korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: a) 15 g 5-metil-10-brómmetil-5H-dibenz[b,f] 10 azepint 50 ml abszolút benzolban oldunk, majd 0—5°-on 10 g dimetilamin 100 ml abszolút benzollal készített oldatát adjuk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán keresztül 40—50°-on keverjük. A szerves fázist vízzel jól kimossuk, majd 15 2 n sósavval extraháljuk. A savas kivonatokat tömény vizes ammóniával fenolftaleinre nézve meglúgosítjuk és dietiléterrel kirázzuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradé-20 kot magas vákuumban desztilláljuk, forráspontja 140—14470,01 Torr. Az így kapott 5-metil-10--dimetilaminometil-5H-dibenz [b,f] azepin szabad bázist abszolút etanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk át, ennek olvadáspontja (abszolút eta-25 nolból kristályosítva) 225—2287 Az 5-metil-10-brómetil-5H-dibenz [b,f] azepin kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 37,5 g 5,10-dimetil-5H-dibenz[b,f] azepint 30 375 ml széntetrakloridban oldunk és ehhez egyszerre 30,5 g brómszukcinimidet adunk. A reakcióelegyet keverés közben 70°-ra felmelegítjük és 2 db 200 W-os lámpával megvilágítjuk. A hőmérsékletet gyenge hűtéssel 3—5 percig 70°-on 35 tartjuk. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet 20°-ra, a szukcinimidet leszívatjuk és széntetrakloriddal mossuk. A szüredéket vízzel extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és 40°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ciklohexánból átkristályosítjuk, a kapott vegyület 109—lll°-on olvad. 2. példa: Az 1. példa a) pontjával analóg módon a kö-45 vetkező végtermékeket állítjuk elő 5-metil-10-brómmetil-5H-dibenz [b,f] azepinből kiindulva: a) Metilaminnal az 5-metil-10-metilaminometil-5H-dibenz[b,f] azepint, forráspontja 147— 50 14970,05 Torr, hidrokloridjának olvadáspontja 175—177° (abszolút etanol-dietiléter elegyből kristályosítva); b) Piperazin-1-etanollal a 4-(5-metil-5H-di-55 benz[b,f]azepin-10-ilmetil)-piperazin-l-etanolt, a dihidridroklorid só olvadáspontja (abszolút metanol-dietiléter elegyből kristályosítva) 214— 2177 c) Dietilaminnal az 5-metil-lO-dietilaminome-60 til-5H-dibenz[b,f] azepint, forráspontja 147— 15070,04 Torr, fumarátjának olvadáspontja (abszolút etanolból kristályosítva) 148-—149°; d) 4-metil-piperazinnal az 5-metil-10-(4-metil-65 -l-piperazinilmetil)-5H-dibenz[b,f]azepin nyers a