155542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás di-piridilaminoalkit-diazacikloalkánok előállítására

155542 9 10 zó műveleteket lefolytatjuk, vagy a kiinduló anyagokat reakció közben képezzük, vagy sóik formájában használjuk fel. A találmány oltalmi körébe tartoznak az eddig nem ismert új kiinduló vegyületek is. Célszerűen olyan kiinduló anyagokat használunk a találmány szerinti reakcióknál, amelyekből a bevezetőben felsorolt előnyös végtermékeket lehet előállítani. Az előállított diazacikloalkán-vegyületek szokásos módon az N-oxidokká átalakíthatók. Erre a célra pl. hidrogénperoxidot, szerves persavakat, mint perbenzoesavat vagy perecetsavat használunk. A végtermékként nyert racém-vegyületek ismert módon az optikai antipódökká elválaszthatók. A kiinduló anyagok ismertek, vagy kémiai analóg módszerekkel előállíthatók. Az olyan kiindulóanyagok, amelyek a végtermékektől csak annyibari különböznek, hogy legalább az egyik alkilénláncban hidrogénatommal kicserélhető gyököt tartalmaznak, éspedig leginkább az oxovegyületek, Szintén a végtermékekre jellemző gyógyászati hatékonysággal rendelkeznek és így szorosan a találmány tárgyához tartoznak. Ezeket a vegyületeket pl. valamely megfelelő, oxocsoportot tartalmazó kiinduló anyagból az erre a célra ismeretessé vált eljárások alkalmazásával állítjuk elő. A kapott végtermékek és sóik gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények formájában hasznosíthatók, amelyek önmagában a hatóanyagot vagy azok sóit esetleg valamely enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas hordozóanyagok pl. az alábbiak lehetnek: víz, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, koleszterin vagy más ismert gyógyászati hordozóanyag. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta vagy drazsé formájában, esetleg oldat, szuszpenzió vagy emulziószerű folyadék formákban szereljük ki. Ezeket sterilizálhatjuk, illetve segédanyagokat is beadagolunk. Segédanyagként pl. konzerválószerek, stabijizálószerek, nedvesítő- vagy emulgálószerek, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sók vagy puff erők jönnek számításba. A gyógyászati készítmények más gyógyászatilag hatékony anyagot is tartalmazhatnak. A találmány részleteit az alábbi kiviteli példákon ismertetjük: 1. példa 14,2 g 2,6-dimetil-4-klórpirimidint és 10 g N,N'-di-gamma-aminopropil-piperazirit két óra hosszat 180 C°on hevítünk. A kapott terméket hígított ecetsavban feloldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd meglúgosítjuk. A kivált (VII) képletű N,N'-di-[gamma-(2,6-dimetil-pirimidil-4-amino)-propil]-piperazint lenuccsoljuk, majd metanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 146—148 C°. 2. példa 5 17,1 g 2-metil-6-dimetilamino-4-klórpirimidin, 10 g N,N'-di-gamma-amiriopropil-piperazin és 50 ml szulfolán keverékét 4 óra hosszat 190 C°ori hevítjük. Lehűtés után a keveréket vízre öntjük és az oldatot gyengén meglúgosítjuk. A ki-10 vált csapadékot lenuccsoljuk és metanol-vízelegyből átkristályosítjuk. Az így nyert (III) képletű N,N'-di-[gamma-(2-metil-6-dimetüamino-pirimidil-4-amino)-propil]-piperazin olvadáspontja 191—194 C°. 15 3. példa 15,7 g 2-metil-6-metilamino-4-klórpirímidin és 10 g N,N'-di-gamma-amiriopropil-piperazin keverékét 75 g fenollal és 250 mg ammóniumklorid-20 dal elkeverjük, majd 4 óra hosszat 180—190 C°on keverés közben hevítjük. A lehűlt masszát 1 liter 2 n nátriumhidroxidba bekeverjük. A kivált csapadékot lenuccsoljuk és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Ily módon (VIII) képletű N,N'-25 -di- [gamma-(2-metil-6-metilamino-pirimidil-4~ -amino)-propil]-piperazint kapunk, amelynek olvadáspontja 204—206 C°. 4. példa 30 14,3 g 2-metil-6-amino-4-klórpirimidin, 10 g N,N'-di-gamma-aminopropil-piperazin, 75 g fenol és 250 mg ammóniumklorid keverékét 4 óra hosszat 180—190 C°-on hevítjük. A reakciókeve-35 réket lehűlni engedjük, majd 1 liter 2 n nátriumhidroxidra öntjük. A kivált csapadékot lenucscsoljuk, amikor is metanolból való átkristályosítás után (IX) képletű N,N'-di-[gamma-(2-metil-6--amino-pirimidil-4-amino)-propü]-piperazint nye-40 rünk, amelynek olvadáspontja 200—202 C°. 5. példa 18,8 g 2-metoximetil-6-metilamino-4-klórpiri-45 midin, 10 g N,N'-di-gamma-aminopropil~piperazin és 23,5 g fenol keverékét 4 óra hosszat 190 C°-on hevítjük. Ezután az elegyet 100 C°~ra lehűtjük és 500 ml 2 n nátriumhidroxidba bekeverjük. A kiváló (X) képletű N,N'-di-[gamma-(2-50 -metoximetil-6-metilammo-pirimidil-4-amino)-propilj-piperazin olvadáspontja 178—182 C°. 6. példa 55 16,3 g 2-dimetilamino-6-metil-4-klórpirimidm, 10 g N,N'-di-gamma-ammopropil-piperazin, 30 g fenol és 250 mg ammóniumklorid keverékét 4 óra hosszat 180 C°-ra hevítjük. A bázis izolálását a 4. példa szerinti módon végezzük. A bázist 60 etanolban feloldjuk. Etanolos sósav hozzáadása után a (XI) képletű N,N'-di-{gamma-(2-dimetüamino-6-metil^pirimidil-4-amino)-propil]-piperazin tetrahidrogénkloridsóját kapjuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. A tisztított 65 termék olvadáspontja 300 C°-nál magasabb. 5