155540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7a-metil-19-nor-androsztatrién-3-on-származékok előállítására

155540 6 let szerinti /

A,

4

'

9

'

11

-7a-metil-3-oxo-nor-androsztatriéneket ismert tatálszintézissel is előállíthatjuk. A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon változatai is, melyeknél valamely lépésben közbenső termékként kinyerhető vegyületből indulunk ki és a végtermékig még hiányzó eljárási műveleteket végezzük el, vagy a kiindulóanyagokat reakció közben képezzük. A találmány körébe tartozik az ember- és az állatgyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítása is, melyek az új (I) általános képlet szerinti 7a-metil-/A

1

4

'

9

'

11

-19-nor-and~ rosztatriéneket hatóanyagként tartalmazzák. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagot alkalmazunk, melyek az enterális, pl. orális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmasak. Hordozóanyagként olyan anyagok jönnek számításba, melyek a találmány szerinti új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, így pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, polialkilénglikol, vazelin, koleszterin és egyéb, a gyógyászatban ismert hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények szilárd álakban, például tabletták, drazsék vagy kapszulák formájában állíthatók elő, de forgalomba hozhatók folyékony vagy félfolyékony állapotban is, oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök vagy krémek formájában. Adott esetben a gyógyászati készítményeket sterilizáljuk és/vagy segédanyagokkal, mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgáló szerekkel kiegészítjük. A készítmények tartalmazhatnak továbbá az ozmotikus nyomás megváltoztatására alkalmas sókat, pufferanyagokat, vagy egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat is. A találmány szerinti új vegyületek más értékes vegyületek előállításánál kiindulóanyagként is hasznosíthatók. A találmányt a következőkben példák kapcsán részletesebben ismertetjük. 1. példa: 5 g 3-oxo-7a-metil-17ß-benzoiloxi-A

4'

9

'"-19~ -nor-androsztatriént metanolos oldatban káliumkarbonáttal nitrogéngázáramban hidrokinon hozzáadásával 3-oxo-7a-metil-17ß-hidroxi-A4,9'

u

-19--nor-androsztatriénné elszappanosítjuk. A kapott intermedier ismert módon előállított oximját Oppenauer szerint 3-oximmo-7a~metil-17-oxo^4,9,"-19-nor-androsztatriénné oxidáljuk. Ezt etinilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk, majd a 3-oximot piroszólősavval hidrolizáljuk, amikoris 3-oxo-7a-metil-17a-etinil-17ß-hidroxi-/\/*'

9

'

11

-19--nor-androsztatriént kapunk. 2. példa: 2 g 3,17-dioxo-7«-metil-A

4'

9,11

-19-nor-androsztatriént önmagában ismert módon 17-ciánhidrinen és 3-oximino-17-ciánhidrinen keresztül 3--oximino-7a-metil-17-oxo-A4

'

9,11

-19-nor-androsztatriénné átalakítunk. Ezt metilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk, ezt követően piroszólősavval hidrolizáljuk, így 3-oxo-7a, 17cr-dimetil-17ß-hidroxi-A4,9,11-19-nor-androsztatrient nyerünk. 5 A kiindulóanyagot pl. így készíthetjük, hogy 5 g 3,17-dioxo-7a-metil-A4

'

9

-19-nor-androsztadiént ismert módon 3-enaminon keresztül (pl. pirrolidin enaminján keresztül) 3,17-dioxo-7a-metil-10 -/\5

<

10

'

;9

<"'-19-nor-androsztadiénné átalakítjuk. Az intermediert m-klórperbenzoesavval reakcióba visszük, ezt követően pedig a nyers epoxidációs keveréket először alumíniumoxiddal, majd bórtrifluorid éterszármazékával kezeljük. Így 15 nyerjük a 3,17-dioxo-7a-metil-/\l

4

'

9

'

11

-19-nor-androsztatriént. 3,17-dioxo-7a-metil-/x4

'

9

>

11

-19-nor-androsztadiént a következőképpen állíthatunk elő: 20 20 g 3-metoxi-7a-metil-17-oxo-AM,5(i0)

>

9

<

u

>-19--nor-androsztatetraén, 1,1 liter benzol, 11 ml etilénglikol és 440 mg p-toluolszulf onsav keverékét 4 órán keresztül vízleválasztóval ellátott vísszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. Ezt követően 25 a lehűlt reakcióelegyhez 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adagolunk és a vizes fázist többször benzollal extraháljuk. A vízzel mosott, szárított és vákuumban bepárolt szerves oldatból nyerjük a 3-metoxi-7a-metil-17-etilén-30 dioxi-A1

'

3

'

5

*

10

* ^W-ig-nor-androsztatetraént. (A fentemlített kiindulóanyagot önmagában ismert módon, például dimetilszulfáttal és nátronlúggal való metilezés útján a megfelelő 3-hidröxilszármazékból nyerjük.) 35 3,4 g 3-metoxi-7a-metil-17-etiléndioxi-A1A5(10);9(ll,

~19-nor-androsztatetraén és 100 ml metilénklorid keverékéhez 0 C°-on keverés közben 2,5 g 85%-os m-klórperbenzoesavat adago-40 lünk. Hat órás reakcióidő után az elegyet 200 ml 2n szódaoldatot öntjük és többször toluollal extraháljuk. A 2n szódaoldattal és vízzel mosott szárított szerves fázist ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékból nyerjük a 3-metoxi-7a-45 -metil-9,1 l-oxido-17-etiléndioxi- A1A5(10)

-Í9-nor-androsztatriént, melyet fémnátriummal és folyékony ammóniával tetrahidrofuránban —70 C° (—60 C°) hőmérsékleten 3-metoxi-7ct-metil-ll-hidroxi-17-etiléndioxi-A2

'

5(10)

-19-nor-androsz-50 tadiénné átalakítunk. A kapott termékből 5 g-ot 50 ml piridinben keverés közben 0 C° mellett 5 ml foszforoxikloriddal reagáltatunk, végül szobahőmérsékleten több órán keresztül állni hagyjuk, majd jégre öntjük és toluollal extrahaljuk. 55 A szerves fázist vízzel, hígított sósavval, hígított szódaoldattal és vízzel mossuk. A szárított és vákuumban bepárolt szerves fázis maradékát 50 ml metanolban oldjuk, nitrogénáramban 2 ml koncentrált sósavval reagáltatjuk és 15 perc lefor-60 gása alatt 70 C°-ra melegítjük. Vízzel történő hígítás után toluollal extraháljuk, a kivonatot nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A desztillációs maradékból nyerjük a 3,17-dioxo-7a-metil-65 -A4,9-1

9-nor-androsztadiént.