155499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített indolil-alifás savszármazékok előállítására
155499 11 12 A reakcióban alkalmas oldószerként szerves savakat, mint ecetsavat, nem-poláros oldószereket,' mint ciklohexánt, n-hexánt, benzolt, toluolt és xilolt, étervegyületeket, mint dioxánt és diizopropilétert, vagy egyéb szokásos szerves oldószert használunk. Alkalmas kondenzálószerek a szervetlen savak, mint sósav, kénsav, foszforsav és hidrogénklorid; fémhalogenidek, mint cinkklorid és rézklorid; fémpor, mint rézpor; Grignard-reagens, bórfluorid, polifoszforsav vagy ioncserélő gyanta. Az oldószer vagy a kondenzálószer használata nem mindig szükséges. Az indolgyűrű kialakulása 45—200 C° közötti reakcióhőmérsékleten megy végbe. A reakciót előnyösen 60 és 140 C° között hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk; általaiban nagymennyiségű kristály válik ki. Ha kristályok nem válnak ki, az oldószert desztillációval eltávolítva, vagy víz vagy petroléter hozzáadása után nagymennyiségű kristályos anyag nyerhető. A nyers kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd alkalmas oldószerből átkristályosítjuk, s így tiszta végterméket kapunk. Találmányunk további foganatosítási módja szerint valamely (XIII) képletű 3-indolil-alifás sav észter- vagy amidszármazékának átalakításával (XII) képletű l-acil-3-indolil-alifás savszármazékokat állítunk elő. Valamely 3-indolil-alifás sav benzilészterét például fémkatalizátor, mint palládium jelenlétében történő lebontásos hidrogénezéssel alakítjuk a megfelelő szabad 3-indolil-alifás savszármazékká. Ha a (XIII) képletű vegyület alkoholkomponense terc.butanol, vagy tetráhidropiranilalkohol, az előállítani kívánt vegyületet az észter valamely arilszulfonsawal, mint p-toluolszulfonsavval történő kezelésével kapjuk. A fenti eljárás példájaként az (F) reakcióegyenlet szolgál. Következésképpen, ha valamely terc.butilésztert mindössze melegítéssel megolvasztunk, már a kívánt, (XII) képletű szabad 3-indolil-alifás savszármazékhoz jutunk. Egyes esetekben a megfelelő' 3-indolil-alifás sav amid ját kellő mennyiségű salétromossawal vagy sójával inert oldószerben kezelve a szabad 3-indolil-alifás sav állítható elő. Ezzel a módszerrel pl. az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: l-{/^-fenoxipropionil)-<2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav, l-(y-fenoxibutiril)-2-metil-J5-metoxi-3-indolil-ecetsav, l-feniltioacetil-2-metil-5-metoxi-3-indolil ecetsav l-(2'-brömfenoxiacetil)-2-metil-5-metoxi-3--indolileoetsav, l^(3'-brómfenoxiacetil)-2-metil-5-metoxi-3--indolileeetsav, l-H(4'-brómf enoxiacetil)-2-metil-!5-metoxi-3--mdolilecetsav, l-f enoxiac?til-2.4-dimétil-3-iridoliléeetsav és 10 15 20 25 30 25 40 45 5C 55 60 65 l-fenoxiacetil-2,6-dimetil-3-indolilecetsav elegye, l-(2'-klórfenoxiacetil)-2-metil^5-metoxi-3--indorilecetsav, l^(4'-klórfenoxiacetil)-2-metil-5-metoxi-3--indolilecetsav, l-fenoxiacetil-2-metilJ 5-metoxi-i3-indolilecetsav, l-fenoxiacetil-S-metil-S-indolilecetsav, yj(l-fenoxiacetiln2^metil^5-klór43-indolil)-vajsav, /?-j(l-fenoxiacetil-.2-metil-s5-, metiltio-3-indolil)-propionsav, G-4(l-fenoxiacetil-2-'metil^5-metoxi-3-indolil)--propionsav. Találmányunk további foganatosítási módja szerint valamely (XIV) képletű indolil-3-acetaldehid-származék oxidációja útján valamely (VIII) képletű l-acil-3-indolil-alifás savszármazékot állítunk elő. A találmányunk szerinti eljárásnál oxidálószerként káliumpermanganát, hidrogénperoxid, valamely szerves peroxid, ezüstoxid, szeléndioxid és rézhidroxid használható, legtöbb esetben a káliumpermanganát vagy a rézhidroxid különösen előnyös. A fenti módszer kiindulási anyagaként használt (XIV) képletű indol-3-acetaldehid-származék a (G) reakciósorozat szerint állítható elő — a képletekben R1 , R 2 , R 3 , R 6 , A és X jelentése a fent megadott és R8 kis szénatomszámú alkil-esoportot jelent. Találmányunk további foganatosítási módja szerint a megfelelő (XV) képletű indol-3-etanolszármazékok oxidációjával (VIII) képletű 1-acil-3-indolecetsav-származékokat állítunk elő. Ennek megfelelően valamely (XV) képletű indol-3-etanol-származékot káliumpermanganáttal vagy krómsavval oxidálva a (VIII) képletű l-acil-S-indolilecetsav-származékok jó kitermeléssel keletkeznek. A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasznált (XV) képletű indol-3~etanol-származékokat a (H) reakciósorozat szerint állítjuk elő — a képletekben Rí, R\ R3 , R<s, A és X jelentése a fent megadott. Találmányunk további foganatosítási módja szerint a megfelelő (XVI) képletű 2,3-dihidro-3--indolilecetsav-származékok dehidrogénezése útján (VIII) képletű l-acil-3-indolilecetsav-származékokat állítunk elő. A dehidrogénezéshez nem-poláros oldószerek, mint benzol, xilol, toluol és különböző egyéb szerves oldószerek, mint aceton, ecetsav és kloroform használhatók. Dehidrogénezőszerként kloranilt, szeléndioxidot és hasonló oxidálószereket alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete célszerűen 40—150 C° közötti. A kiindulási anyagként felhasználható (XVI) képletű l-acil-2,3-dihidro-3-indolil-alifás savszármazékokat valamely 2,3-dihidiro-3-indolil-alifás savszármazék és valamely megfelelő savklorid sósavmegkötőszer jelenlétében végrehajtott reakciójával nagy kitermeléssel állíthatjuk elő. 6
