155499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített indolil-alifás savszármazékok előállítására
155499 13 14 ietű l-acil-3-indolilacetil származékokat valamely (XVIII) képletű 2-hidro-3-hidroxi-3-indolilecetsav dehidratálásával, majd kívánt esetben a keletkezeit észtervegyület hidrolízisével állítjuk elő. A reakciót inert oldószerben, 70—200 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a reakció nehezen megy végbe, a (XVIII) képletű vegyületet azeotrop oldószerrel, mint benzollal toluollal vagy xilollal visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vagy valamely megfelelő dehidratálószer, pl. megfelelő mennyiségű foszforsav jelenlétében melegítjük, amikoris a dehidratációs reakció lefolyik. Az R5 helyén alkil-csoportot, pl. tercier butil-esoportot tartalmazó (XVII) képletű 1-acil-3-indolil-ecetsavszármazékokat arilszulfonsav jelenlétében kezelve a vegyület az acid-amid kötés változása nélkül alakítható a kívánt szabad savvá. A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasznált 2-, hidro-3-hidroxi-i3-indolilecetsavszármazékokat alkilhalogénacetát és valamely megfelelő (XVIII) képletű 3-oxo-2y3-dihidro~indolszármazék keverés közben, valamely nem-poláris szerves oldószerben, cinkpor és szükség esetén jód jelenlétében végrehajtott melegítésével állítjuk elő. A fenti reakciót a (J) reakciósor illusztrálja. Találmányunk szerint továbbá valamely nyers, (VIII) képletű l-acil-3-indolilecetsavszármazékot valamely (XXIX) képletű y-,(N-acil-anilino)-alifás savszármazék valamely megfelelő katalizátor vagy dehidratálószer jelenlétében végrehajtott melegítésével állíthatunk elő. 10 15 20 25 30 Az így előállított nyers terméket megfelelő szerves oldószerrel, vagy vizes szerves oldószerrel végrehajtott átkristályosítással tisztíthatjuk, vagy ha az átkristályosítás nem végezhető el, oszlopkromatográfiás tisztítást alkalmazhatunk. Az ezen eljárás kiindulási anyagaként felhasznált (XXIX) képletű y-(N~acil-anilino)-alifás savszármazékok általánosan a (K) reakciósor szerint állíthatók elő. A képletekben Rí, Ra, R», Rs, Rs, A és X jelentése a fentiekben megadott. P-anizidint és fenoxiaeetilklorid reakciójával pl. N-fenoxiacétil-p-anizidint állítunk elő, mely utóbbit terc-butil-y-bróm-^-ketovaleriáttal reagáltatva tercJbutil-é-itlNHÍp-metoxrfenilJ^NHÍfenoxiacetil)]-amino-3-oxo-valeriáttá alakítunk. A keletkezett ;terc.butil-4-{!N-í(p-metoxifenil)-N-!(fenoxiacetil)]-amino-3-oxo-valeriátot ezután elhidrolizáljuk, amikor olajos termék alakjában 4-i(lNJ(p-metoxifenil)-'NH(fenoxiacetil)]-amino-3--oxo-valeriánsav keletkezik. A találmányunk szerinti 3-indol-alifás savszármazékok számos képviselője igen értékes vegyület, amelyek nemcsak kiváló gyulladásgátló és anti-koleszterolémikus hatással, rendelkeznek, hanem ezen túlmenően toxicitásuk rendkívül csekély. így pl. az 1. táblázatban feltüntetett farmakológiai kísérleti eredményekből látható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek, pl. az 'l-fenoxiacetil-2-metil-i5-metoxi-3-indolílecetsav és az l-i(/?-naftoxiacetil)-2--metil-5-metoxi-indolilecetsav erős gyulladásgátló hatásuk mellett kis toxieitással rendelkeznek. Ezért mondhatjuk, hogy terápiás arányuk az egyéb nagyhatású gyulladásgátló gyógyszereknél sokkal nagyobb. 1. táblázat Hatás Vegyület fenilbutazon l-fenoxiacetil-;2-metil-í5-metöxi-3--indolilecetsav '(új vegyület) l-i (^-naftoxia l cetil)-2-metil-5-j metoxi-3-indolilecetsav (új vegyület) EDM + mg/kg 230 280 330 LD50 ++ Terápiás arány mg/kg LD50 /ED 5 o 720 >1500 >1500 3,2 >5,4 >4,i6 •-I- Patkányok hátsó lábán carrageenin injekcióval előidézett ödémát 50%-ban gátló orális dózis. ++ 50%ros halálos dózis patkányon 1 héttel az orális beadagolás után. A fenilbutazon tipikus gyulladásgátló gyógyszer és egyike a ma legszélesebb körben alkalmazott legjobb gyógyszereknek, de hatása magas akut toxicitásához hasonlítva elég alacsony. Másrészről a fenti táblázatban felsorolt vegyületek még ilOOO mg/kg dózis orális beadagolása esetén sem mutattak toxikus jelenségeket és toxicitásuk a lehető legalacsonyabb. Ezekben az esetekben okkult vérzés a székletben nem található. A találmány szerinti vegyületek hatása a fenilbutazon .és hasonló vegyüle-55 60 tek aktivitásával összehasonlítva nagy. E vegyületek terápiás aránya ennek megfelelően az elsőosztályú gyulladásgátló gyógyszereknél lényegesen nagyobb. Magától értetődő, hogy a vegyületek a gyógyászatban különösen értékesek. E vegyületek továbbá állatkísérletekben, a Triton <(R ,2030) beadásával előidézett hiperkoleszterolémia kezelésében erős anti-koleszterolémikus hatást mutatnak. így pl. a 2. táblázat adatai szerint az 1-fen-65 oxiacetil-'2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav ál-i
