155483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(piperazinoalkil)-pirazolok előállítására
7 Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállíthatok továbbá oly módon is, hogy a (VIII) általános képletnek megfelélő, a N'-atomon helyettesített 3^(2-aminoetilaminoalkál)-pirazolokat a (IX) általános képletnek megfe- 5 lelő etiléndiihalogenidekkel, előnyösen etilénkloriddal vagy etilénbromiddal, vagy pedig analóg vegyületekkel reagáltatjuk, előnyösen savlekötőszer jelenlétében. A (VIII) általános képletnek megfelelő vegyületek oly módon állíthatók elő, 10 hogy valamely (XI) általános képletű aldehidet egy Ar—NHCH2iCH 2 CH 2 általános képletű helyettesített etiléndiaminszármazékkal reagáltatva Schiff-bázissá alakítunk és ez utóbbit katalitikusan hidrogénezzük. Az alkalmazható (VIII) 15 általános képletű vegyületek példáiként a következők említhetők: 3-i(2-anilinoetilaminometil)-pirazol, 3-['2^(2-anilinoetilamiino)-etil]-pirazol, 3^[3H(2-anilinoetilaimno)^ropil]-pirazol^ 3-[4H(2--anilinoetilamino)-butil]-pirazol és ezeknek az 20 aromás gyűrűben a fentebb említett módon helyettesített származékai, valamint e vegyületek 5-metil-, 5-etil-, 5-n-propil-, 5-izopropil- és 5-n-butil-származékai. 25 A (IV) általános vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekkel, ill. a (VI) általános képletű vegyületeknek a (VII) általános képletűekkel való reagáltatása általában olyan reakciókörülmények között történhet, amint azt to fentebb a (II) általános képletű vegyületeknek a ((III) általános képletűekkel való reagáltatása esetében leírtuk. A (VIII) általános képletű vegyületeknek a (IX) általános képletűekkel való reagáltatását általában valamivel erélyesebb 35 reakciókörülmények között folytatjuk le; így pl. a reakeióelegyet, adott esetben valamely magasabb forrpontú és a reakció szempontjából közömbös oldószer, valamint egy erős bázis, pl. nátriumhidroxid vagy nátriumkarbonát je- 40 lenlétében, keverés közben 6—8 óra hosszat hevítjük 120—^160 C° hőmérsékleten. Ha kiindulóanyagként egy N^helyettesített morfolint alkalmazunk, akkor előnyös ennek hidrokloridját a 3^(a! minoalkil)-pirazol hidro- 45 kloridjával, a reakció folyamán képződő víz ledesztillálása köziben egy ideig 230—240 C°-on hevíteni. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy va- 50 lamely, a (X) általános képletnek megfelelő 1,3-dikarbonil-vegyület et hidrazinnal reagáltatunk. Ezt az eljárást a pirazolok ß-karbonilvegyületekből hidrazinnal történő előállításánál ismert módszerei szerint folytathatjuk le. 55 A hidrazint általában „in situ" állítjuk elő oly módon, hogy hidrazinszulfát vagy hidrazin-hidroklorid vizes vagy alkoholos oldatát nátrium- vagy kálium-hidroxid egyenértékű menynyiségével hozzuk reakcióba. Az így kapott ol- 60 dathoz csepegtetjük azután a (X) általános képletű vegyületet, adott esetben valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, pl. metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban oldott állapotban fi5 8 és/vagy hűtés mellett, a reakciót azután, a reakcióelegy állva hagyása, keverése és/vagy hevítése útján fejezzük be. A reakció általában 0 C° és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, néhány perctől 10 óráig terjedő idő alatt folytatható le. A (X) általános képletnek megfelelő kiiindulóanyagoik pl. a végcsoporton halogénezett 1,3--dikarbonil-vegyületek, mint 1-b.ró-m- vagy 1--kló,rpentán~dion^(2,4) és valamely (III) általános képletű arilpiperazin reagáltatása útján nyerhetők. A (X) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagként elsősorban a következő vegyületek jöhetnek tekintetbe: l-(N'-fehilpiperazino)-pentándion-(2,4),-hexándionn(2,4), -heptándion-(2,4), -oktándion-(2,4), -íhexándion-(3,5), -heptándion-(3,5), -oktándion-(3,5), -nonándion-(3,5), -heptándion-(4,6), -oktándion-í(4,í6), -oktándion-(5,7), valamint ezeknek a vegyületeknek az aromás gyűrűben a fentebb említett módon helyettesített származékai. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az (I) általános képletű vegyület előállítása során valamely azonos alap-vázú előtermékből indulunk ki, amely azonban még egy vagy több hidrogénre kicserélhető csoportot és/vagy C=C-kettőskötést és/vagy C:,. C-háromkötést is tartalmaz, és ezt a vegyületet valamely hidrogént leadó szerrel kezeljük. így pl. az aromás gyűrűhöz, a pirazolgyűrűhöz vagy az alkilénlánchoz -.apcsolódó klór- vagy brómatomokat katalitikus hidrogénezés vagy kémiai redukálószerekkel való kezelés útján hidrogénatomra cserélhetjük ki. így lehetséges pl. az 5-halogénpirazolokat cinkkel és sósavval, vagy pedig í*.3zforral és jódhidrogénsavval való kezelés útján a megfelelő halogénmentes pirazolszármazékokká átalakítani. Ezen az úton az 5-bróm-3H(N'-fenilpiperazinometil)-pirazolt — amely yH(N'-fenilpiperazino)-acetecetsav-etilészter hidrazinnal való reagáltatása és a kapott 3-(N'-fenilpiperazinometil)-pirazolon-!(5) foszforoxibromiddal való kezelése útján nyerhető — redukció útján 3-'(N'-fenilpiperazinometil)-pirazollá alakítható át. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy 1--benziI-3-formilpirazolokat piridánben és/vagy piperidinben malonsawal reagáltatunk és így pirazolil-;(3)~akrilsavakat kapunk, amelyek adott esetben a megfelelő /?-(Pirazolil-3)-propionsavvá hidrogénezhetők; e savak kloridjai a (III) általános képletnek megfelelő 1-helyettesített piperazinokkal a megfelelő savamiddá alakíthatók és ezek (a benzílcsoport lehasítása után, lásd alább) pl. litiumalumíniumhidriddel való kezelés útján az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké alakíthatók; az akrilsavszármazék esetében ilyenkor még egy katalitikus hidrogénezési műveletre is szükség van. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása során olykor előnyösen alkalmazhatunk oly közbenső termékeket, amelyek 4
